Nature连发4篇论文:基因突变如何塑造出我们?

2021
08/30

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生物世界
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人体由数以万亿计的细胞构成,它们组成了不同的器官系统,执行着无以计数的任务。

编译 | 李诗源 石云雷

来源 | 环球科学


每一个人类个体的诞生,无疑是一个神奇的生物学过程:一个受精卵通过繁殖、分化,最终形成了一个具有万亿细胞、能进行无数种复杂活动的人。近日,来自中国、英国和韩国等国的科学家在 Nature 期刊发表了4篇论文,反向推算出人体从受精卵到成人的发育过程,而他们借助的是每个细胞中特有的指纹——特有的基因突变模式。这个指纹也让我们了解到在成人体内,哪些细胞最终更容易走向癌变。

人体由数以万亿计的细胞构成,它们组成了不同的器官系统,执行着无以计数的任务。这些细胞全都来自受精卵——在胚胎发育的过程中,受精卵循环往复地分裂,产生了数量庞大的后代细胞。在此后的生命历程中,细胞也会继续分裂,以填补死亡细胞的空缺,确保组织可以持续地发挥功能。通过分析体内细胞之间的亲缘关系,我们可以获知它们分裂和迁移的历史。

论文通讯作者为中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院吴晨、林东昕、北京大学生物医学前沿创新中心白凡、黄岩谊、清华大学生命学院王建斌


论文作者来自英国Wellcome Sanger研究所

 论文作者来自英国  Wellcome Sanger研究所

 论文作者来自韩国高等科学技术研究院和庆北大学

每个细胞的“指纹”

在一个细胞完整的生命历程中,它们会不断地发生随机的基因突变,这些突变会传给子细胞,成为子细胞一个永久的“标签”。因此,细胞中的基因突变模式可以作为一种指纹,用来确认它们的祖细胞,可以一直追溯到受精卵阶段。通过对身体不同部位的细胞进行基因组测序,在其中两篇最新论文中,来自韩国和英国的科学家确定了细胞之间的谱系关系,并构建了细胞的“家谱树”,让我们得以对细胞进行溯源

这两项研究均阐明了人类胚胎发育早期的场景。研究人员从成年捐赠者的体内获取解剖组织样本,根据单个细胞的突变图谱构建出细胞谱系树,呈现了在从最初的受精卵到成熟人体的过程中,具有分化能力的祖细胞与各组织中细胞的关联,以及各个组织中细胞彼此之间的关系。谱系树中的各个分支点,则向我们呈现了胚胎发育早期细胞产生过程的细节。

从构建的细胞谱系中,他们发现,在不同个体中,最初产生的两个祖细胞对后来身体组织的贡献度存在很大差异。在有的个体中,两个祖细胞的贡献之比为60:40;而有的个体中,这一比例达到了93:7。在身体两侧的组织之间以及不同部位和器官之间,祖细胞分化产生的组织量也不尽相同。这一发现也表明,在胚胎发育早期,细胞命运的决定过程在本质上是一个随机的过程。

此外,早期分裂产生的8个细胞里,只有大约3个细胞后续会分化成胚胎组织,而其他的细胞则会形成其他组织,例如胎盘等。而且在胚胎发育早期,大量细胞会混合在一起。这意味着相邻组织中的细胞,可能是由两个不同的祖细胞分化而来的,所以  物理距离相近的细胞,并不一定存在关联  。例如研究人员发现,相邻的结缔组织细胞,实际上可能来自在第一次胚胎分裂中就分离开的细胞。

在物理距离上相近的细胞,最初可能由完全不同的祖细胞分化而来。

他们的研究还呈现了早期胚胎发育过程的动态变化情况。在最早的几次分裂形成的胚胎细胞中,基因的突变率较高。而在更成熟的细胞中,基因的突变率迅速下降,研究人员猜测这可能是由于当细胞成熟后,其内部的DNA修复机制被激活了。

体细胞中的基因突变

在另外两项发表于 Nature 的研究中,研究者对取自不同器官的组织样品进行了基因组测序,并研究了其中存在的基因突变的数量和多样性。其中一项研究来自包括北京大学、清华大学等多所国内高校组成的研究团队。他们分析了来自5个老年捐赠者的超过1700个活体组织切片,发现在体细胞中,基因突变累积和细胞通过分裂传递基因突变的现象十分常见。

此外,不同捐赠者的不同组织中,体细胞的基因突变数量和  变异等位基因频    (variant allele frequency,VAF)  也存在很大的差异:在肝脏中这些突变最多,胰腺中最少。除此之外研究者还发现,尽管正常情况下,人体细胞应该是二倍体,但即便是在正常的这些组织中,细胞的染色体拷贝数也会出现异常,而且具有器官偏好性,例如在食道组织中这种现象就较为常见。

单碱基置换  (single base substitution,SBS)  突变普遍存在于多种癌组织中。其中,SBS1和SBS5是两种和衰老相关的内源性SBS突变,研究人员发现,被分析的组织中普遍存在这两种突变形式,不过在不同的器官中,这两种形式具有很大的差异。还有两类SBS基因突变是由外界因素导致的,如一名经常吸烟的捐赠者的肝脏中存在较多SBS4突变。与其他组织相比,在胃肠道细胞中存在更多的基因突变。而由于接触到来自身体外部的毒素,肝脏中的细胞也很容易出现基因突变。研究人员还观察到,睾丸中分化成精子的前体细胞具有异常低的基因突变率,仅为体细胞的1/27。他们推测,这些细胞中可能有一些特殊的DNA修复机制,可以保护传递给下一代的遗传物质。

在一些特定的组织中,一些细胞获得了一些“驱动癌症发生”的基因突变,这能影响它们的行为,导致它们在一个特定组织的细胞群中贡献了明显较高的突变率。但是,一些携带特定的基因突变的细胞群,在增殖过程中会被限制在一个很小的结构组织中,因此这些细胞群会一直维持较小的规模。

在一些具有自我更新能力的组织中,携带可能导致癌症的基因突变的细胞可能会通过增殖,变得更多。

基因突变意味着癌症?

这4项研究共同表明,  现代遗传学具有强大的力量,可以揭示我们身体中细胞活动随着时间推移而改变的情况  。更大型的类似的实验,将有助于我们更深入地了解器官是如何形成的,更重要的是加深我们对一些有害突变引起的疾病的理解,包括在胚胎发育过程中出现的基因突变。其中一项研究指出,有些部位  (如食道和直肠)  的组织样品中,含有至少3种能导致癌症的基因突变,这与先前的研究结果一致,但目前尚不清楚这些驱动型基因突变  (driver mutations,可能会导致癌症)  是否会同时存在于一个细胞中。一般情况下,癌组织中平均存在4~5种驱动型突变,3种突变已经与这一数值较为接近。事实上,如果在一个小的组织样品中容易找到携带3种驱动型突变的细胞,那么同一组织中也可能存在4~5种这类基因突变的细胞,但它们不一定会导致癌症。

从人类健康的角度来看,生命后期的组织演化,可能是一个比胚胎发育更为紧迫的问题。这些新研究让我们意识到,健康的组织也可能包含一些之前被认为只存在于癌组织中的特定突变,深刻地改变了我们对癌症发生的理解。如今看来,癌细胞中的一些基因突变可能并不是导致癌症的原因,而可能只是它们从正常细胞遗传获得的。一些扩散到正常组织中的基因突变甚至可以预防癌症。

这些新的见解促使我们重新思考,如何从基因层面上定义癌症。如果有多个驱动基因突变不会导致癌症,那么什么才会呢?是特定的、组织特异性的基因突变组合,还是这些突变加上宽松的环境条件?此前人们通常认为,染色体异常是癌细胞特有的,但是此次有两项研究都发现,一些组织中的正常细胞也存在染色体变化。

也许,只有当我们构建出一张“正常组织”的基因组图谱后,才能完全澄清这一问题。在这张图谱中,我们能根据许多个体的年龄、病史和生活方式,加入不同组织的基因突变组成。只有这样,我们才可能严谨地从遗传学的角度确立“癌症”的定义。

参考链接:  
https://www.nature.com/articles/d41586-021-02269-0
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03822-7
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03836-1
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03790-y
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03786-8

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关键词:
Nature,基因突变,祖细胞,受精卵,器官,指纹

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