半年内诞生两家千亿美金公司!mRNA疗法:被疫情催熟的超级赛道

2021
08/30

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医学中文网
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mRNA疫苗的原理便是如此。


疫情犹如一剂催化剂,让mRNA技术迎来了历史性的发展机会。


2021年8月4日,mRNA新冠疫苗研发公司BioNtech股价大涨,市值首次突破1000亿美金。你或许没有想到的是,在2019年末公司市值还不到50亿美金。


短短2年时间内,市值就发生天翻地覆的还有Moderna。2019年末,Moderna市值同样在50亿美金左右;截至昨日收盘,Moderna市值1605亿美金。这足以让其在美股医药公司中排名第十。


两家公司市值大爆发,业绩是核心驱动因素。仅在2季度,BioNtech疫苗收入就超过50亿欧元。


辉瑞Q2财报预测,其与BioNtech合作开发的mRNA新冠疫苗,今年销售额将高达335亿美金;Moderna预计其mRNA-1273新冠疫苗今年销售额将达到260亿美金。


不出意外,两者都将刷新“药王”阿达木保持的年度销售额记录,成为历史上最畅销的药物之一。


不过,市场之所以追捧两家公司,不仅仅是mRNA新冠疫苗销售的强势表现,更核心的,还是mRNA技术未来的想象空间。


 
 

/ 01 /

“医学的未来”


“医学的未来是mRNA,基本上你可以使用mRNA治愈一切。它就像一个电脑程序,你可以对其进行编程,以执行所需的任何操作。你甚至都可以变成蝴蝶。”疫情之下,科技狂人马斯克也关注到了mRNA技术的“魅力”。


当然,马斯克的表述略显夸张。人类要想变身为蝴蝶,显然还不现实。不过,“狂人”的表述也不完全错误,“mRNA治愈一切”,听起来倒有可能。因为,mRNA技术或许可以将我们的身体,变成“制药工厂”。


mRNA的中文名称为信使RNA,其核心工作是传递信息:在细胞里,它将基因里的遗传信息传递给蛋白质合成工厂,指导蛋白质的合成。简单来说,mRNA传递的是合成蛋白质需要的“施工图”。


众所周知,在我们人体内,各类蛋白质才是能够左右表象的物质,例如抗原、激素。这也意味着,理论上我们可以设计mRNA药物或疫苗,让人体细胞制造相应的蛋白质,以起到治疗或预防效果。


mRNA疫苗的原理便是如此。其将新冠病毒基因片段直接导入动物体细胞内,通过宿主细胞的蛋白质合成系统产生抗原蛋白,诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答,以达到预防的效果。


正如上文所说,mRNA技术的应用不仅限于疫苗。当下因为新冠疫苗而名声大噪的BioNtech,将其布局概括为今天、明天、未来三个阶段:


“今天”对应新冠疫苗,“明天”对应取代传统药物的产品,“未来”的布局,包括mRNA扩展到自身免疫、再生医学等更广泛的治疗领域。


显然,mRNA技术的想象空间,是无限的。实际上,mRNA技术的“魅力”不仅限于此,与传统药物相比,mRNA技术具有研发周期更短的特点。


毕竟,传统药物研发需要“盲人摸象”,去找到未知的分子式,而mRNA技术只需提取相应的基因序列即可。



以新冠疫苗研发为例。相较于传统活疫苗5-6个月的生产周期,mRNA疫苗只要有了病毒的基因序列,有望在40天内完成疫苗样品的生产制备。这也是在病毒不断突变产生免疫逃逸的情况下,mRNA疫苗被看好的原因。


mRNA犹如一把人类基因库大门的钥匙,只要能够成功掌握它,就能够快速利用人类的自身基因去消灭疾病。


/ 02 /

脱颖而出的关键所在


尽管mRNA疗法看上去很美,但要想落地难度不小。


mRNA可不是一种可以就被轻易驾驭的分子,极容易被皮肤和空气中的RNA降解酶破坏。


更重要的是,即便mRNA能被稳定提取并注射到动物体内,它也会引起一系列免疫反应,就像是身体在对抗病毒入侵一般。在体内存活都难,更不要说用它去治病了。


也正因此,在2005年之前,没有人相信mRNA疗法能够成功,潜心研究这项新兴技术的匈牙利科学家卡塔林·卡里科还曾因长期无法获得政府扶持基金而惨遭降职,错失晋升全职教授的机会。


但卡塔林没有放弃,也最终找到了突破的办法。2005年,卡塔林和好友法尼亚教授的免疫学家德鲁发现,当mRNA组成成分之一的尿苷经过修饰后,能够成功逃避人体免疫系统的识别,由此让市场看到了mRNA疗法的可能。


正是看到了mRNA药物的可行性,大众才逐渐将目光聚焦于这一领域。如今的新冠疫苗龙头BioNTech和Moderna也是受到卡塔林的启发后,才分别在2008年和2010年成立。


就当下而言,任何一家从事mRNA技术研发的公司,要想“胜出”必不可少的就是要掌握mRNA序列的修饰技术:


可以是对其特征序列区域的优化,甚至对碱基的化学结构优化,只要能大幅延长其半衰期,降低免疫原性,使mRNA序列更高效地表达抗原蛋白。


“修饰”技术,也是BioNTech和Moderna两家公司脱颖而出的关键所在。当前,Moderna公司有一系列保护RNA核苷酸的修饰方式。


BioNTech公司针对传染病的mRNA设计技术已经开发了3种类型:含尿苷的mRNA、核苷修饰的mRNA和自扩增mRNA。


当然,两家公司胜出的原因,不仅限于此。mRNA的核心壁垒,除了修饰技术,还有一个更为重要的“命门”需要掌握。


/ 03 /

全球都被“卡脖子”的递送系统


尽管卡塔林解决了mRNA的免疫原性问题,但没有解决的难题是,如何成功进入细胞质。


通常mRNA的大小为300-5000kDa,属于大分子。在不破坏细膜的前提下,进出细胞的唯一路径只有胞吞作用。在此之后,吞入的胞外物质会被运送至溶酶体消化,从而释放其中的小分子物质。


基于此,为了让mRNA能够完成转录和翻译,就必须让mRNA逃离与溶酶体结合的命运。也就是说,运送mRNA的载体必须能够进入细胞质,而且还需要在与溶酶体结合前发生破裂,释放出其中的mRNA。



这一背景在,“载体”应运而生。现阶段,LNP是mRNA疗法最主流的递送系统,可以说是一款药物研发的关键。


科学家们用了十年时间,终于找到了将mRNA送入细胞的方法,那就是载体脂质纳米颗粒(简称LNP)这个运载火箭。


由于LNP均是由脂质分子构成,这与细胞膜的成分类似,因此LNP能够顺利进入到细胞膜中。


另一方面,细胞质中属于酸性环境,这会导致LNP部分脂质的头部质子化,呈现阳离子形态,与其他阴性离子态的脂质分子相吸引,尾部张开。从而释放出蕴藏其中的mRNA。


然而,如此重要的关键载体,却几乎被一家加拿大医药公司Arbutus所垄断。


 “mRNA国际三巨头”CuerVac、Moderna、BioNTech中,仅有Moderna拥有自主研发的脂质纳米颗粒技术,CureVac和BioNTech的LNP技术均为许可引进。


而Moderna研发的技术,也被Arbutus指责:侵权。双方展开了激烈的专利大战。


虽然各家公司也都在研发新的载体技术,但截止目前落地的LNP技术并不多。有个夸张的说法是,如果没有Arbutus的许可,那么全球超过一半的临床药物,都无法进行。


显然,递送技术,是限制mRNA发展的瓶颈,但也是后来居上的关键。一款合适的递送系统,需要满足安全、有效等诸多特征。


目前各种递送系统虽然已经优化许多,但并不能全部满足安全、有效等要求。目前的LNP递送系统,或多或少都会产生一定的肝脏毒性。


此前,Moderna 最初使用的脂质体技术会激活强烈的炎症反应和肝毒性,直接导致了早期产品线的失败。


这也意味着,谁能研发出更优秀的递送平台,就更有可能收割市场。这也给了国内企业追赶的机会。


/ 04 /

国内企业的机会


与海外巨头相比,我国的mRNA行业起步要晚许多,但也已经诞生了不少初创公司。2015年至今,已经有10余家从事mRNA的国内成立。


新冠疫情爆发以来,也掀起了疫苗的开发热潮。截至目前,艾博生物、斯微生物是国产 mRNA 疫苗进展最快的两家企业。


其中,艾博生物的mRNA疫苗已经处于临床三期阶段;斯微生物的mRNA疫苗则是处于临床一期阶段。


虽然在创新药研发领域,我国还相对落后,但在mRNA领域与海外玩家同台竞技的可能性不小。毕竟这一领域的创业者,基本都有海外“深造”经历,对于mRNA技术相对不陌生。


艾博生物虽然成立于2019年,但其CEO英博博士曾是Moderna的核心人员。在Moderna使用Arbutus的授权前,其曾独立研发过LNP平台,而英博正是当时的关键人物。所以,在载体平台层面,艾博生物很可能具备绕开卡脖子专利的能力。


而从研究领域来看,国内企业也不仅限于疫苗,也兼顾其他传染病、肿瘤免疫以及罕见病。例如斯微生物基于mRNA技术平台,还涉及癌症疫苗、传染病疫苗等多个领域。


如果说,疫情催化了全球mRNA行业的加速落地,那么同时他也让国内资本看到了mRNA疗法的潜力,中国mRNA的资本种子其实已经种下。


只不过,市场需要对这个种子的萌发多一点耐心。


来源:氨基财经  作者:李文娟

编辑:Nancy

审核:Ray





本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
mRNA,新冠疫苗,蛋白质,疫情,脂质,载体

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