邵宗鸿：化“复杂”为“简单” 揭示骨髓衰竭症的“真面目”

纵观近年血液学进展，人们惊奇地发现：病情凶险的M3白血病因发现了PML-RAR使预后彻底改变；发病机制复杂的慢性粒细胞白血病因有了酪氨酸激酶抑制剂而接近治愈；蛋白酶体抑制剂使近一半多发性骨髓瘤获得缓解；CART、PD1/PDL1、CD20、FLT-3、B细胞成熟抗原等，由于找到了“复杂”的血液病的“简单”靶点，大大推进了对“病”的认识并提高了临床疗效。这种解剖“复杂”、寻找“简单”，最后认识并征服“复杂”的过程，是研究所有血液病特别是骨髓衰竭症的“正道”，甚至是“必由之路”。

骨髓衰竭症是一大类造血系统重症的总称。由于该类疾病取材困难，病理机制研究多年裹足不前，诊断和鉴别诊断缺乏特异指标，临床表现雷同，治疗缺乏新药。国外学者曾用几个“圈”相互交叠来描述不同骨髓衰竭症之间的“复杂”关系，又留下了“相互排除诊断”的“逻辑不可能”，诊断再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）需除外骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS），诊断MDS需除外AA；近年来，关于“克隆性再生障碍性贫血”的讨论国内外满天飞，免疫抑制剂和增强剂都用于治疗低危MDS。这些貌似“周全”、实际上“矛盾”的“圈学说”和“乱现状”给认识骨髓衰竭症的“庐山真面目”添了不少“云”和“雾”。笔者认为，要征服骨髓衰竭症，必须理清骨髓衰竭症的机制，纯化机制相对明晰的“独立疾病体系”，逐步“瘦身”意义未明“综合征”，最后争取将所有骨髓衰竭都归入机制明晰的“病”，进而寻找不同“病”各自的“靶点”，因靶施治。

 

回顾人们对骨髓衰竭症的认识历程，大致如下。

骨髓衰竭症的认识历程清晰提示，该症是由不同质疾病组成的“混合体”，是人们认识疾病初期的“表象”。随着认识深入，现已明确其包含下列机制明晰的独立疾病：先天性和后天性骨髓衰竭。后天性骨髓衰竭包含继发和原发骨髓衰竭。原发性骨髓衰竭包含干细胞质异常性骨髓衰竭（MDS、PNH、CCUS、大颗粒淋巴细胞白血病）、免疫性骨髓衰竭（IRP和AA）和ICUS。临床上应对骨髓衰竭症确诊到位，进而制定相应的针对病理机制的治疗。不同骨髓衰竭症之间可能会在临床表现甚至病理机制上有“交叠”，切不可把此类“灰区”简单归入“并列”“双重”“多重”机制，而应分出“主”“次”。擒贼先擒王，关键矛盾解决了，次要矛盾便迎刃而解，事半功倍；若眉毛胡子一把抓，看似周全，实则未找到“北”，事倍功半。

当前骨髓衰竭症研究领域有两种倾向值得关注：

其一，综合征“综合治”，将针对不同机制的药物合成“鸡尾酒疗法”同治不同机制的骨髓衰竭症（如ATG+CD20单抗）。显然，该思路等同于“维甲酸+DA（柔红霉素/阿糖胞苷）”治疗所有急性髓系白血病、“DA+VDCLP（长春新碱/柔红霉素/环磷酰胺/左旋门冬酰胺酶或培门冬酶/泼尼松）”治疗所有急性白血病，不利于“精准诊治”，既浪费药物、增加治疗风险和花费，也不利于对疾病本质的深入认识。

其二，根据临床特征对骨髓衰竭症进行分类，如“输血依赖/非依赖”“妊娠/非妊娠”“儿童/老年”等。诸特征与对症治疗有关，但不能替代病理机制分型，更不能凭这些特征决定针对病理机制的“治本治疗”。抗体介导的骨髓衰竭和T细胞介导的骨髓衰竭虽然都可“输血依赖”，但对ATG和CD20单抗反应截然不同，美国国立卫生研究院的经验已证明之。所以，对骨髓衰竭症的认识必须基于依据病理机制的分型，切勿“大锅烩”或误把“表象”当“内涵”。

未来骨髓衰竭症的研究应聚焦在以下几个方向：

第一，深入探索不同骨髓衰竭症发病机制的上游环节，如PNH克隆和MDS克隆的成因、IRP体液免疫失耐受和AA细胞免疫失耐受的成因。 

第二，建立CCUS和ICUS更灵敏、特异的、有关病理机制的检测方法，争取尽早变意义“未明”为“已明”。

第三，寻找新的治疗靶点和更高效的药物，包括对先天性骨髓衰竭症的基因治疗、ATG个体化等。

第四，不断优化现有治疗手段，综合考虑投入产出比，使药物组合、剂量、使用方法及疗程逐步达最优。

骨髓衰竭症的“表象”是复杂的。经过几代医者的“解析”，正在逐渐展露其“内涵”。认清该“内涵”的“真面目”并找到“牵一发而动全身”的“简单”，需要逻辑和定力，也是未来的“必然”。