邵宗鸿:化“复杂”为“简单” 揭示骨髓衰竭症的“真面目”

2021
08/30

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米勒之声
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纵观近年血液学进展,人们惊奇地发现:病情凶险的M3白血病因发现了PML-RAR使预后彻底改变。


本文由“中华医学信息导报”授权转载


作者:天津医科大学总医院血液内科 邵宗鸿


纵观近年血液学进展,人们惊奇地发现:病情凶险的M3白血病因发现了PML-RAR使预后彻底改变;发病机制复杂的慢性粒细胞白血病因有了酪氨酸激酶抑制剂而接近治愈;蛋白酶体抑制剂使近一半多发性骨髓瘤获得缓解;CART、PD1/PDL1、CD20、FLT-3、B细胞成熟抗原等,由于找到了“复杂”的血液病的“简单”靶点,大大推进了对“病”的认识并提高了临床疗效。这种解剖“复杂”、寻找“简单”,最后认识并征服“复杂”的过程,是研究所有血液病特别是骨髓衰竭症的“正道”,甚至是“必由之路”。


骨髓衰竭症是一大类造血系统重症的总称。由于该类疾病取材困难,病理机制研究多年裹足不前,诊断和鉴别诊断缺乏特异指标,临床表现雷同,治疗缺乏新药。国外学者曾用几个“圈”相互交叠来描述不同骨髓衰竭症之间的“复杂”关系,又留下了“相互排除诊断”的“逻辑不可能”,诊断再生障碍性贫血(aplastic anemia,AA)需除外骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS),诊断MDS需除外AA;近年来,关于“克隆性再生障碍性贫血”的讨论国内外满天飞,免疫抑制剂和增强剂都用于治疗低危MDS。这些貌似“周全”、实际上“矛盾”的“圈学说”和“乱现状”给认识骨髓衰竭症的“庐山真面目”添了不少“云”和“雾”。笔者认为,要征服骨髓衰竭症,必须理清骨髓衰竭症的机制,纯化机制相对明晰的“独立疾病体系”,逐步“瘦身”意义未明“综合征”,最后争取将所有骨髓衰竭都归入机制明晰的“病”,进而寻找不同“病”各自的“靶点”,因靶施治。


 


对骨髓衰竭症的认识历程

回顾人们对骨髓衰竭症的认识历程,大致如下。

AA期

19世纪末,Ehrlich首次报道了AA,之后西方学者将物理、化学和生物因素引起的所有骨髓衰竭症统称为“AA综合征”,并推测其可能源于“种子、虫子和土壤异常”。当时的治疗主要是支持治疗(输血、补充造血原料和对症治疗),之后雄激素和改善微循环药(如一叶秋碱等)也陆续用于AA,但均不能使衰竭骨髓完全恢复。  


“先天性”“获得性”AA期  

20世纪早、中期,人们陆续发现部分儿童AA除骨髓衰竭表现外,还有器官发育异常,如骨骼畸形、色素沉着、脏器错位,有的患儿伴胰岛发育不全,有的伴黏膜和甲床发育异常,随之报道了范科尼贫血、舒戴综合征和先天性角化不良,并把这些骨髓衰竭症称之为“先天性AA”,以区别“获得性AA”。当然,之后的研究进一步表明这些“先天性AA”均有遗传性体细胞分子靶点异常,还发现先天性端粒异常和GATA2异常也可导致骨髓衰竭。  


免疫性AA期  

近半个世纪以来,人们陆续发现获得性骨髓衰竭症中,有明确病因或原发病者为“继发性”,余为“原发性”;同时或相继出现阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,PNH)克隆者为“AA-PNH”或“PNH-AA”,可用补体抑制剂治疗;出现向急性髓系白血病进展趋势(原始细胞增多、染色体异常、恶性克隆靶点等)者为MDS,可用去甲基化治疗;外周血检测到克隆性CD5弱阳性的大颗粒T淋巴细胞或NK细胞者为大颗粒淋巴细胞白血病,甲氨蝶呤或环孢霉素治疗有效;出现体液免疫异常亢进证据(骨髓细胞膜自身抗体阳性、自身抗体损伤骨髓外器官、B1淋巴细胞比例增高、Ⅱ型淋巴因子增多等)者为免疫相关性全血细胞减少症(immune-related pancytopenia,IRP),可用CD20单抗或环磷酰胺+皮质激素治疗;出现异常克隆指标但不符合MDS诊断标准者为意义未明克隆性血细胞减少症(clonal cytopenias of undetermined significance,CCUS);所有已知血细胞减少症诊断标准均不符合者为意义未明的特发性血细胞减少症(idiopathic cytopenia of uncertain significance,ICUS);出现细胞免疫异常亢进证据(细胞毒性T淋巴细胞比例增高、Ⅰ型淋巴因子增多、Th1/Th2增多、DCm比例增高等)者为AA,对抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin,ATG)和环孢素A反应好。至此,“大AA综合征”解体了,“AA”瘦身为狭义的“T细胞免疫亢进性骨髓衰竭症”。  


骨髓衰竭症的认识历程清晰提示,该症是由不同质疾病组成的“混合体”,是人们认识疾病初期的“表象”。随着认识深入,现已明确其包含下列机制明晰的独立疾病:先天性和后天性骨髓衰竭。后天性骨髓衰竭包含继发和原发骨髓衰竭。原发性骨髓衰竭包含干细胞质异常性骨髓衰竭(MDS、PNH、CCUS、大颗粒淋巴细胞白血病)、免疫性骨髓衰竭(IRP和AA)和ICUS。临床上应对骨髓衰竭症确诊到位,进而制定相应的针对病理机制的治疗。不同骨髓衰竭症之间可能会在临床表现甚至病理机制上有“交叠”,切不可把此类“灰区”简单归入“并列”“双重”“多重”机制,而应分出“主”“次”。擒贼先擒王,关键矛盾解决了,次要矛盾便迎刃而解,事半功倍;若眉毛胡子一把抓,看似周全,实则未找到“北”,事倍功半。


骨髓衰竭症研究领域的两种倾向

当前骨髓衰竭症研究领域有两种倾向值得关注:

其一,综合征“综合治”,将针对不同机制的药物合成“鸡尾酒疗法”同治不同机制的骨髓衰竭症(如ATG+CD20单抗)。显然,该思路等同于“维甲酸+DA(柔红霉素/阿糖胞苷)”治疗所有急性髓系白血病、“DA+VDCLP(长春新碱/柔红霉素/环磷酰胺/左旋门冬酰胺酶或培门冬酶/泼尼松)”治疗所有急性白血病,不利于“精准诊治”,既浪费药物、增加治疗风险和花费,也不利于对疾病本质的深入认识。


其二,根据临床特征对骨髓衰竭症进行分类,如“输血依赖/非依赖”“妊娠/非妊娠”“儿童/老年”等。诸特征与对症治疗有关,但不能替代病理机制分型,更不能凭这些特征决定针对病理机制的“治本治疗”。抗体介导的骨髓衰竭和T细胞介导的骨髓衰竭虽然都可“输血依赖”,但对ATG和CD20单抗反应截然不同,美国国立卫生研究院的经验已证明之。所以,对骨髓衰竭症的认识必须基于依据病理机制的分型,切勿“大锅烩”或误把“表象”当“内涵”。


骨髓衰竭症的未来研究方向

未来骨髓衰竭症的研究应聚焦在以下几个方向:

第一,深入探索不同骨髓衰竭症发病机制的上游环节,如PNH克隆和MDS克隆的成因、IRP体液免疫失耐受和AA细胞免疫失耐受的成因。 

第二,建立CCUS和ICUS更灵敏、特异的、有关病理机制的检测方法,争取尽早变意义“未明”为“已明”。

第三,寻找新的治疗靶点和更高效的药物,包括对先天性骨髓衰竭症的基因治疗、ATG个体化等。

第四,不断优化现有治疗手段,综合考虑投入产出比,使药物组合、剂量、使用方法及疗程逐步达最优。


骨髓衰竭症的“表象”是复杂的。经过几代医者的“解析”,正在逐渐展露其“内涵”。认清该“内涵”的“真面目”并找到“牵一发而动全身”的“简单”,需要逻辑和定力,也是未来的“必然”。


编辑丨王丽

责任编辑丨王丽

审核丨韩静

《中华医学信息导报》2021年15期第19版




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编辑:牟雪

校对:Michel.米萱


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关键词:
骨髓衰竭症,综合征,简单,机制,细胞,疾病,治疗,靶点

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