Science | 新合生物研发团队参与揭示抵抗耶尔森菌感染新型免疫调控机制

耶尔森菌（Yersinia）是广泛存在于自然界的一种革兰氏阴性菌，属内多个菌种具有极高人类致病毒性，其中鼠疫耶尔森菌是烈性传染病鼠疫的病原菌。鼠疫杆菌在跳蚤食道内快速繁殖，阻碍食道及其进食，饥饿无比的跳蚤四处啃咬，借助其寄主土拨鼠及褐鼠于世界范围内迅速传播。鼠疫感染者如缺乏有效治疗七天内发作死亡，全身皮肤淤血呈黑色故称黑死病（黑色所代表的压抑恐惧以及绝望死亡亦来源于此病）。鼠疫在人类历史中多次大流行，曾肆虐中世纪欧洲并夺去其一半人口性命，以当时牛津大学为例，3万教职工学生在鼠疫大流行一年后仅存六千余人。

细胞焦亡（pyroptosis）是一种依赖Gasdermin家族蛋白质膜打孔而引发的新型细胞程序性死亡，是机体免疫系统对抗病原菌入侵的主要手段之一，亦是近些年天然免疫和肿瘤免疫治疗领域研究热点。2021年6月，新合生物联合创始人、首席执行官王弈博士及首席科学官潘有东博士参与研究以研究长文（Research Article）形式发表于《Science》杂志，报道了通过CRISPR/Cas9全基因组敲除筛选鉴定出耶尔森菌感染并触发细胞焦亡的关键因子-Rag-Ragulator复合物，并揭示该复合物激活FADD-RIPK1-Caspase-8（complex Ⅱ）的分子机理。

Rag-Ragulator是机体营养代谢及信号传导关键调节因子，负责调控细胞对营养物质的摄取和代谢。作为一个中心枢纽，Rag-Ragulator通过监测新陈代谢调控可用营养物质维持细胞生长和增殖。在本项研究中，研究者通过CRISPR/Cas9全基因组敲除筛选，首次发现Rag-Ragulator复合物（包含RagA、RagC和Lamtor1-5）参与调控耶尔森菌感染诱发的细胞焦亡。研究结果显示，Rag-Ragulator复合物特异性参与TLR/TNF-caspase-8-GSDMD通路介导的细胞焦亡。研究人员进一步从多维度详细探究并阐析了Rag-Ragulator复合物发挥作用的具体分子机制。

Rag-Ragulator serves as a platform for activating a FADD–RIPK1–caspase-8 complex to trigger pyroptosis in response to TLR and TNFR ligation.

综上，该研究首次揭示溶酶体定位的Rag-Ragulator复合物在耶尔森菌感染中的新功能，并详细解析了耶尔森菌感染后宿主细胞内RIPK1/caspase-8活化分子机制，是对细胞焦亡及免疫领域一大拓展，也为如鼠疫耶尔森菌和肠炎耶尔森菌感染相关疾病治疗提供了新靶点和新思路。

原文链接：https://science.sciencemag.org/content/372/6549/eabg0269