顶级期刊专栏 | 医学微生物近期最值得看的研究成果盘点（20210827）

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Nature

科研| Nature Medicine：用自调节性（self-tunable）工程酵母益生菌治疗炎症性肠病

本文由R.A 编译

摘要：炎症性肠病（IBD）是一种复杂的慢性胃肠道炎症性疾病。共生菌群和宿主细胞产生的胞外三磷酸腺苷（eATP）激活嘌呤能信号，促进肠道炎症和病理。基于eATP在肠道炎症中的作用，我们开发了酵母基工程益生菌，表达人P2Y2嘌呤能受体，eATP敏感性提高1000倍。我们将这种工程P2Y2受体的激活与ATP降解酶apyrase的分泌联系起来，从而创造出能够感知促炎分子并产生针对其中和的比例自我调节反应的工程酵母益生菌。这些可自我调节的酵母益生菌可抑制IBD小鼠模型的肠道炎症，减少肠道纤维化和失调，其疗效与通常与显著不良事件相关的标准护理疗法相似或更高。通过结合定向进化和合成基因电路，我们开发了一个独特的自我调节工程菌，用于治疗IBD和其他潜在的炎症驱动的疾病。

论文ID

原名：Self-tunable engineered yeast probiotics for the treatment of inflammatory bowel disease

译名：用自调节性（self-tunable）工程酵母益生菌治疗炎症性肠病

期刊：Nature Medicine

IF：53.440

发表时间：2021.6.28

通讯作者：Francisco J. Quintana

通讯作者单位：美国哈佛医学院布里格姆妇女医院安罗姆尼神经疾病中心

DOI号：10.1038/s41591-021-01390-x

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-021-01390-x

扬州大学 | Nature Microbiology：高脂饮食喂养小鼠肠道菌群的改变与抗生素耐受性相关

本文由R. A Uyghurii编译

扬州大学兽医学院Yuan Liu等人于2021年5月20日在Nature Microbiology发表题为《Gut microbiome alterations in high-fat-diet-fed mice are associated with antibiotic tolerance》的文章。抗生素在控制细菌感染方面发挥了前所未有的作用。然而，抗生素难治性病原体的出现严重降低了这种传统治疗策略的效益。对哺乳动物长期服用高脂饮食（HFD）的研究表明，HFD对人类健康有害，并与肥胖和糖尿病有关。此外，更多的证据表明HFD与其他一些看似无关的疾病有关。例如，HFD增加了哺乳动物肠道中Lgr⁵⁺肠干细胞的数量和功能，因此增强了它们引发肿瘤的能力。此外，在小鼠中发现HFD可诱导脑胰岛素抵抗和认知功能障碍。同时，人们普遍认为HFD与小鼠肠道微生物群的组成有关；肠道微生物群参与多种宿主代谢途径的调节以及人类健康。然而，对于HFD与抗生素疗效之间的相关性以及肠道微生物群在这种关系中的潜在作用知之甚少。

摘要：抗生素耐受性是一种典型的易感微生物在长期暴露于抗生素下生存的能力，在慢性和复发性细菌感染中起着关键作用，并促进抗生素耐药性的演变。然而，促进抗生素耐受性发展的生理因素，特别是在体内，尚不完全清楚。事实上，尽管高脂饮食（HFD）与多种人类疾病有关，但HFD与抗生素疗效之间的关系仍知之甚少。本研究中，我们评估了多种临床相关杀菌抗生素对感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）或大肠杆菌的HFD喂养小鼠的疗效。作者发现，与标准饮食喂养的小鼠相比，HFD喂养的小鼠具有更高的细菌负荷，这些细菌对杀菌抗生素治疗的敏感性较低，而缺乏微生物群的标准饮食或HFD喂养的小鼠表现出类似的敏感性。HFD喂养小鼠的粪便微生物群移植损害了标准饮食喂养小鼠的抗生素活性，表明HFD喂养小鼠肠道微生物群和相关代谢物的改变可能是抗生素活性降低的原因。粪便样本的16S rRNA测序和代谢组学分析显示HFD喂养小鼠的微生物多样性和差异代谢谱降低。值得注意的是，色氨酸代谢物吲哚-3-乙酸（IAA）在HFD喂养的小鼠中显著降低。进一步的体外研究表明，添加IAA可抑制细菌持久性物质的形成，并通过激活细菌代谢途径促进持久性物质的清除。在体内，IAA和环丙沙星联合使用可提高感染MRSA持久性的HFD小鼠的存活率。总的来说，本研究的数据显示HFD对小鼠模型中的抗生素治疗有拮抗作用，这与肠道微生物群和IAA产生的改变有关。在本研究中，作者研究了抗生素对标准饮食和HFD喂养小鼠多种病原体的杀灭作用。有趣的是，发现HFD降低了小鼠感染模型的抗生素疗效，这进一步证明与肠道微生物群和相关代谢物组成的变化有关。此外，本研究的数据显示，小鼠HFD影响IAA的生物合成，IAA可能通过激活细菌代谢而抑制和消灭耐受细胞。总的来说，我们的数据显示HFD对小鼠模型中的抗生素治疗有拮抗作用，这与肠道微生物群和IAA的改变有关。

论文ID

原名：Gut microbiome alterations in high-fat-diet-fed mice are associated with antibiotic tolerance

译名：高脂饮食喂养小鼠肠道菌群的改变与抗生素耐受性相关

期刊：Nature Microbiology

IF：17.745

发表时间：2021.5.20

通讯作者：Yuan Liu和Zhiqiang Wang

通讯作者单位：扬州大学兽医学院；江苏省重要动物传染病和人畜共患病防控创新中心、中国教育部农业与农产品安全国际联合研究实验室; 扬州大学比较医学研究所

DOI号：10.1038/s41564-021-00912-0

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41564-021-00912-0

科研 | Nature Communications：微生物短链脂肪酸可调节CD8⁺ T细胞响应，改善癌症过继性免疫治疗

本文由艾奥里亚编译

摘要：最新的研究表明，微生物分子可以调节免疫细胞的活性。本研究中，我们发现短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）戊酸和丁酸通过代谢和表观遗传重编程来增强细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes，CTL）和嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T细胞的抗肿瘤活性。我们发现，用戊酸盐和丁酸盐体外处理CTL和CAR T细胞可增加mTOR作为中心细胞代谢感受器的功能，并抑制class I组蛋白去乙酰化酶活性。这种重编程导致CD25、IFN-γ和TNF-α等效应分子的产生升高，并显著增强同系鼠黑色素瘤和胰腺癌模型中抗原特异性CTL和ROR1靶向CAR T细胞的抗肿瘤活性。我们的数据揭示了可能用于增强细胞抗肿瘤免疫的微生物分子。总的来说，我们确定戊酸盐和丁酸盐是两种在细胞癌症免疫治疗背景下具有治疗效用的SCFA。

论文ID

原名：Microbial short-chain fatty acids modulate CD8⁺ T cell responses and improve adoptive immunotherapy for cancer

译名：微生物短链脂肪酸可调节CD8⁺ T细胞响应，改善癌症过继性免疫治疗

期刊：Nature communications

IF：14.919

发表时间：2021年7月1日

通讯作者：Michael Hudecek，Alexander Visekruna

通讯作者单位：Universitätsklinikum Würzburg，德国马尔堡菲利普大学（Philipps-University Marburg）

DOI号：10.1038/s41467-021-24331-1

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-24331-1

Cell

科研| Cell：生物钟通过微生物群产生先天免疫的昼夜节律性变化

本文由yuan编译

摘要：日夜的周期性变化使动物的摄食行为也产生了昼夜周期，从而使肠道接触食源性细菌也产生了昼夜周期。本研究表明先天免疫中的肠道微生物群的生成节律与摄食行为导致的肠道微生物的暴露节律是同步的。符合生物钟的节律性的摄食行为驱动了小鼠肠道微生物群中的分节丝状菌（segmented filamentous bacteria, SFB）节律性地附着在肠道上皮上，进一步导致抗菌蛋白的节律性表达。从机制上讲，节律性SFB附着激活了涉及3型先天淋巴细胞的免疫通路，触发了上皮信号传导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription, STAT3）节律性的表达及活化，造成了抗菌蛋白的节律性表达，导致小鼠对鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella Typhimurium）感染的抗性也产生了昼夜周期的变化。因此，宿主的摄食节律与肠道微生物群的暴露节律同步，促进肠道先天免疫产生相应变化来抵抗摄食行为带来的外源性微生物暴露。

关键词：抗菌蛋白、肠系膜、昼夜节律、微生物群、先天免疫、喂养节律、先天性淋巴细胞、食源性病原体

论文ID

原名：The microbiota coordinates diurnal rhythms in innate immunity with the circadian clock

译名：生物钟通过微生物群产生先天免疫的昼夜节律性变化

期刊：Cell

IF：41.582

发表时间：2021.7.28

通讯作者：Lora V. Hooper

通讯作者单位：美国德克萨斯大学西南医学中心免疫学系

DOI号：10.1016/j.cell.2021.07.001

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0092867421008278

图文摘要

科研| Cell：易位微生物组组成决定治疗HIV感染的免疫结果

本文由雪花飘飘编译

文章摘要：尽管微生物组分波动的下游机制仍然是推测性的，但微生物组对艾滋病HIV的影响已得到广泛认可。作者检测到cART启动后两年内易位微生物成分的动态变化情况。一个无偏的系统生物学方法揭示了两条不同的途径，这两条途径是由沙雷菌Serratia与其他细菌属丰度比的变化驱动的。第一年内增加的CD4 T细胞数量与沙雷氏菌丰度高、促炎性固有细胞因子和代谢物相关，这些代谢物驱动Th17基因表达特征和粘膜完整性的恢复。随后，沙雷菌Serratia丰度的降低和固有细胞因子的下调使系统性T细胞稳态得以重建，促进Th1和Th2基因表达特征的恢复。对其他三个地理位置不同的HIV感染治疗队列的分析确立了一个更普遍的原则，即易位微生物物种多样性和组成的变化影响全身炎症，从而影响CD4 T细胞的恢复。

论文ID

原名：Translocated microbiome composition determines immunological outcome in treated HIV infection

译名：易位微生物组组成决定治疗HIV感染的免疫结果

期刊：Cell

IF：41.582

发表时间：2021.7

通讯作者：Timothy W. Schacker & Rafick P. Sekaly & Daniel C. Douek

通讯作者单位：美国明尼苏达大学&美国凯斯西储大学&美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院过敏与传染病研究所

DOI号：10.1016/j.cell.2021.05.023

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S009286742100653X

图文摘要

科研 | Cell：肠道微生物靶向饮食可调节人体免疫状态

本文由陈维迪编译

摘要：饮食可以调节肠道微生物群，从而影响免疫系统。在本文中，我们研究了两种以微生物为目标的饮食干预——植物纤维和发酵食品，如何影响健康成年人的人体微生物菌群和免疫系统。通过一项为期17周的随机前瞻性研究（n=18人∕组），结合微生物组学和宿主组学评价，包括广泛的免疫图谱，我们发现了饮食特异性的影响。尽管微生物群落多样性稳定，但高纤维饮食增加了微生物组编码的多聚糖降解碳水化合物的活性酶 (CAZymes)。同时，虽然细胞因子反应评分（主要结果）没有变化，但高纤维饮食者的三种不同的免疫轨迹与基线微生物群多样性相对应。另外，高发酵食物饮食稳定地增加了微生物群的多样性，减少了炎症标志物。这些数据显著表明，将饮食干预与深度和纵向免疫和微生物组分析相结合，可以提供个性化和全群体的见解。在工业化社会中，发酵食品可能在对抗微生物多样性减少和普遍增加的炎症方面有重要意义。

论文ID

原名：Gut-microbiota-targeted diets modulate human immune status

译名：肠道微生物靶向饮食可调节人体免疫状态

期刊：Cell

IF：41.582

发表时间：2021.7.12

通讯作者：Erica D.Sonnenburg ^1,6, Christopher D.Gardner ³& Justin L.Sonnenburg ^1,6

通讯作者单位：1.斯坦福大学医学院微生物学与免疫学3.斯坦福大学医学院医学系预防研究中心6.斯坦福大学医学院人类微生物研究中心

DOI号：10.1016/j.cell.2021.06.019

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0092867421007546

图文摘要

科研| Cell Host & Microbe：共生微生物群通过芳基烃受体信号传导调节皮肤屏障功能和修复

本文由艾奥里亚编译

摘要：表皮形成屏障，保护身体免受干燥的困扰、抵挡有害物质的进入，同时也感知和整合环境信号。这种表皮屏障的形成和维持所需的紧密协调的细胞变化发生在皮肤微生物组的背景下。使用无菌小鼠，本研究证明了微生物菌群是表皮屏障适当分化和修复所必需的。微生物菌群通过在角质细胞（一种外源性受体，也与表皮分化有关）中的芳香烃受体（AHR）介导这一调节。在稳态和表皮致敏过程中，缺乏角质细胞AHR的小鼠更容易造成屏障损伤和感染。用已经确定的人皮肤分离株复合菌系进行定植能够以一种AHR依赖性的方式恢复屏障所具有的能力。我们揭示了微生物菌群调节皮肤屏障形成和修复的基本机制，这对以表皮屏障功能障碍为特征的众多皮肤疾病具有十分重要的意义。

关键词：皮肤、屏障、微生物组、表皮、芳基烃受体、角质细胞、微生物菌群，共生

论文ID

原名：Commensal microbiota regulates skin barrier function and repair via signaling through the aryl hydrocarbon receptor

译名：共生微生物群通过芳基烃受体信号传导调节皮肤屏障功能和修复

期刊：Cell Host & Microbe

IF：21.023

发表时间：2021年7月1日

通讯作者：Thomas R. Sutter，Elizabeth A. Grice

通讯作者单位：美国孟菲斯大学（University of Memphis），美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）

DOI号：10.1016/j.chom.2021.05.011

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1931312821002390#!

图文摘要

科研| Cell Host & Microbe：母鼠盲肠微生物群转移挽救抗生素诱导的小鼠1型糖尿病的早期强化

本文由弈轩编译

摘要：婴儿期是建立健康肠道微生物群和促进个体免疫发育的关键时期，该时期肠道菌群的改变可能会改变年龄相关免疫和器官特异性炎症，增加免疫介导疾病的风险。1型糖尿病（Type 1 diabetes，T1D）是儿童期最常见的自身免疫性疾病，产生胰岛素的胰岛B细胞被自身反应性T细胞和其他效应物破坏。但是T1D的触发和中间分子机制尚不清楚，通过之前的研究发现在NOD小鼠模型中，早期抗生素暴露会扰乱肠道微生物群并加速T1D的发展。在本研究中，我们发现在早期抗生素扰动后，母体盲肠微生物群转移（Cecal microbiota transfer，CMT）到NOD小鼠在很大程度上挽救了诱导的T1D增强。肠道微生物组的恢复是显著和持久的，修复了抗生素耗尽的多样性、特定分类群的相对丰度和代谢途径。CMT还可以防止受干扰的代谢物和正常化的先天性和适应性免疫效应物。CMT恢复了回肠micro RNA的主要模式和基因表达的组蛋白调节。进一步的实验表明，在涉及CD44、TLR2和Reg3γ的先天性肠道免疫网络中，肠道微生物群调节的T1D保护机制以Reg3γ为中心。这种调节会影响下游免疫基调，这可能导致对组织特异性T1D损伤的保护。 

关键词：微生物组；盲肠物质转移；NOD小鼠；动物模型；先天免疫；基因表达；Micro RNA；组蛋白修饰；自身免疫1型糖尿病

论文ID

原名：Maternal cecal microbiota transfer rescues early-life antibiotic-induced enhancement of type 1 diabetes in mice

译名：母鼠盲肠微生物群转移挽救抗生素诱导的小鼠1型糖尿病的早期强化

期刊：Cell Host & Microbe

IF：21.023

发表时间：2021.7.20

通讯作者：Xue-Song Zhang和Martin J.Blaser

通讯作者单位：美国罗格斯大学高级生物技术和医学中心

DOI号：10.1016/j.chom.2021.06.014

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1931312821002961#!