全球首个—艾伏尼布治疗胆管癌新适应症获美国FDA批准

8月26日（波士顿时间8月25日），基石药业合作伙伴全球制药公司施维雅（Servier）宣布，精准治疗药物艾伏尼布（TIBSOVO，ivosidenib片剂)获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于既往接受过治疗的携带经FDA获批检测法检出的IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌成年患者。

艾伏尼布是全球首个针对IDH1突变的靶向药物，由施维雅公司和我国创新药企基石药业合作开发，基石药业拥有该药在包括中国大陆、香港、台湾及澳门地区在内的大中华地区以及新加坡地区进行临床开发与商业化独家授权。此前，艾伏尼布已经由FDA批准用于治疗IDH1突变急性髓系白血病（AML）的成人患者。此次新适应症的获批，意味着艾伏尼布成为全球首个获得美国FDA批准用于IDH1突变胆管癌患者靶向治疗的药物。

在此次审批中，艾伏尼布的补充新药申请（sNDA）获得了优先审评，大大缩短了审评的时间。据悉，优先审评通常授予可能在治疗方面有重大进展或在没有足够治疗手段的情况下提供治疗的药物。

FDA对艾伏尼布新适应症的批准得益于一项名为ClarIDHy(NCT02989857)的3期临床试验数据的支持。该研究是全球首个也是唯一一个针对携带IDH1突变的经治胆管癌患者的随机3期临床试验。

ClarIDHy 研究的结果表明，与安慰剂组相比，艾伏尼布治疗组达到无进展生存期（PFS）的主要终点，具有显著统计学改善（HR 0.37; 95% CI [0.25, 0.54], p <0.001）。 在无进展生存的主要终点方面有统计学上显著的改善。艾伏尼布和安慰剂的 PFS （95% CI） 中位数分别为 2.7 个月（1.6，4.2）和 1.4（1.4，1.6）。此外，在6个月和12个月时，分别有32%和22%的ivosidenib组患者无进展，而安慰剂组无进展者为零。

此外，艾伏尼布也改善了患者的总生存期（OS）。研究方案规定，随机服用安慰剂的患者在疾病进展时可以交叉到艾伏尼布组，安慰剂组中有很高（70.5%）比例的患者交叉到了艾伏尼布治疗组。该研究还显示，与随机接受安慰剂的患者相比，艾伏尼布组的总生存期(OS)关键次要终点更有利于患者；然而，并没有达到统计学意义。OS结果基于OS的最终分析（基于 PFS 最终分析后 16 个月内发生的 150 个事件）。没有调整交叉，艾伏尼布的 OS 中位数（95% CI）为 10.3（7.8，12.4）个月 ,安慰剂是7.5（4.8，11.1）个月。

研究中观察到的安全性与先前公布的数据一致。在胆管癌患者中最常见的不良反应（≥15%）是疲劳、恶心、腹痛、腹泻、咳嗽、食欲下降、腹腔、呕吐、贫血和皮疹。

胆管癌是肝脏内外胆管的罕见侵略性癌症。据估计，美国每年有8000人被诊断为胆管癌。然而，这些病例的实际数量可能更高，因为胆管癌可能难以诊断，并可能被错误地归类为其他类型的癌症。IDH1突变发生在美国多达20%的胆管癌病例中，与预后无关。在艾伏尼布获批之前，没有批准针对携带IDH1突变的胆管癌患者提供靶向疗法，而且对晚期疾病患者可用的化疗选择有限。这一批准给胆管癌领域带来了新的希望，并可能让更多患者获益。

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参考文献：

[1] Zhu A, et al. Final results from ClarIDHy, a global, phase 3, randomized, double-blind study of ivosidenib vs placebo in patients with previously treated cholangiocarcinoma and an isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) mutation. Presented at Gastrointenstinal Cancer Symposium 2021.  https://www.servier.us/sites/default/files/2021-04/ASCO-GI21 ClarIDHy.pdf.
[2]  American Cancer Society. Key Statistics for Bile Duct Cancer. https://www.cancer.org/cancer/bile-duct-cancer/about/key-statistics.html. 
[3] Boscoe, A., Rolland, C., & Kelley, R. (2019). Frequency and prognostic significance of isocitrate dehydrogenase 1 mutations in cholangiocarcinoma: a systematic literature review. Journal Of Gastrointestinal Oncology, 10(4), 751-765. 

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