Fate如何掌握命运？CAR-NK赛道解析

8月19日，Fate Therapeutics公布了旗下拳头产品FT596和FT516的最新临床进展，14名血液瘤受试者接受剂量超过9000万细胞单剂FT596或单剂FT596联用利妥昔单抗的治疗，结果显示，ORR达71.43%（10/14），CR达50%（7/14）。其中，完全缓解包括两名先前接受过CD19 CAR-T治疗的患者，方案为FT596联用利妥昔单抗（CD20 mAb）。安全性方面，未发现DLT、ICANS和GvHD，但出现两例低级别CRS。从ORR的角度，FT596的应答率有限，且应答持续时间较短。叠加公司估值较高的问题，8月20日，Fate Therapeutics大跌21.74%，市值跌至68亿美元。

CAR-NK细胞疗法凭借实体瘤的潜在治疗优势及多种治疗机制，有望突破CAR-T疗法的治疗瓶颈，为晚期肿瘤患者提供新的治疗方法。近年来，一批制药企业纷纷布局CAR-NK细胞疗法，放眼全球，Fate Therapeutics、NantKwest、Nkarta等公司深耕于CAR-NK领域，聚焦国内，阿思科力、科济药业、博生吉等企业亦你追我赶。未来，CAR-NK赛道投资几何，本文将抛砖引玉。

CAR-NK概念与优劣势

CAR-NK通过在NK细胞表面嵌合肿瘤特异性抗原受体（CAR），可显著提高NK细胞的特异性，靶向识别并摧毁肿瘤细胞。CAR结构主要包括胞外的识别结构域（scFv）、跨膜结构域和诱导NK细胞活化的胞内信号结构域（CD3ζ链）。

图：外周血CAR-NK细胞的制备流程

与CAR-T细胞相比，CAR-NK具有诸多优势。从疗效的角度，CAR-NK有望突破CAR-T实体瘤治疗的瓶颈，CAR-T疗法目前在实体瘤的治疗中进展滞缓，其中一个重要的原因在于T细胞表面的PD-1过表达和肿瘤细胞表面的PD-L1过表达导致的免疫抑制现象。而PD-1等免疫检查点在NK细胞表面表达较低，受肿瘤微环境免疫抑制较小。

从安全性的角度，CAR-NK较CAR-T寿命较短，与目前CAR-T常须引入自毁机制相比，CAR-NK通常不会发生持续的靶向效应，安全性显著提升。此外，由于表面缺少TCR，通用型（Off-the-shelf）CAR-NK通常不会引起GvHD，不但提升了使用的便利性，且安全性大幅提升。同时，针对最值得关注的细胞因子释放综合征（CRS），由于CAR-NK不产生或较少产生IL-6，而主要产生IFN-γ和GM-CSF等细胞因子，因此不易诱发严重的细胞因子风暴。

但CAR-NK细胞疗法同样存在瓶颈。正如上文提及的CAR-NK寿命较短，既可谓安全性较高，但同样意味着细胞在体内发挥作用的时间有限。因此，在CAR-NK细胞的设计中常需导入IL-2、IL-15等细胞因子以延长CAR-NK的存续，但白介素的引入或变相提升了CRS的风险。此外，对于异体CAR-NK疗法而言，尽管NK细胞本身不会诱导GvHD风险，但由于T细胞在免疫细胞中占比较多，异体T细胞的混入可能导致GvHD风险，因此需完全清除。

CAR-NK细胞的来源

目前，CAR-NK细胞主要的来源包括从外周血中分离、脐带血分离、诱导多能干细胞（iPSC）和NK92细胞。其中，由于外周血中仅5%-10%的淋巴细胞为NK细胞，且肿瘤患者常规的化疗会进一步消灭外周血的NK细胞，因此常使用捐赠者外周血分离的NK细胞，但不同捐赠者外周血分离扩增的NK细胞可能存在差异，对纯化要求较高。

诱导多能干细胞（iPSC）是指通过导入特定的转录因子将终末分化的体细胞重编程为多功能干细胞，这种多功能干细胞具有分化成多种不同细胞的潜力。iPSC的优点较多，包括制备仅需少量供体细胞，因此可以通过诱导分化无限培养，成本较低，此外可实现自体供给，免疫原性较低。目前，Fate Therapeutics基于公司iPSCs平台量产NK细胞，不仅可以高效量产，而且源于同一iPSCs的NK细胞可保持高度的统一性。

但iPSC目前主要处于科研阶段，临床级别应用所需的细胞诱导、培养、生产等方面的能力尚不成熟。此外，异体iPSC可能存在致瘤性、免疫原性和异质性问题，致瘤性源于iPSC无限增殖的特点，大量的增殖或导致肿瘤的形成，异质性源于每个iPSC细胞系在分化和增殖中不完全相同，不同细胞在表达时的细微差别会导致不同程度的异质性。

图：iPSC细胞制备流程

NK92细胞是从一位患有急性非霍奇金淋巴瘤的50岁白人男性体内提取的细胞系，优点是在体外具有无限增殖的能力，且对冻融的敏感性相对较低，但NK92细胞不表达CD16受体，天生缺乏ADCC功能。而且由于来源于淋巴瘤细胞，给药前需要辐射照射，导致半衰期较短，因此在临床中需要多次给药或全身给予IL-2维持NK细胞活性，导致额外的风险。

全球CAR-NK细胞的竞争格局

目前，全球CAR-NK细胞疗法的开发正在如火如荼地开展中。据统计，从临床阶段的角度，绝大多数CAR-NK细胞疗法正处于临床Ⅰ期，占比约68%，处于Ⅱ期的项目约32%，尚无CAR-NK细胞疗法进入临床Ⅲ期。放眼全球，Fate Therapeutics、Nakarta、NansKwest等公司是CAR-NK领域最早一批“弄潮儿”。

Fate Therapeutics是一家致力于开发程序性细胞免疫疗法的生物制药公司，拥有多款CAR-NK候选产品，包括FT500、FT516、FT596等。公司专利的iPSC平台不但可生产具有无限扩增及分化潜力的CAR-NK细胞，而且有望大幅降低NK细胞的生产成本。公司的一项生产周期为44天、规模300剂（FT500）的GMP生产数据显示，每剂CAR-NK的成本约3000美元，出厂价为2-3万美元，较CAR-T细胞疗法近40万美元的费用大幅降低。

图：Fate Therapeutics的iPSC平台

Nkarta于2020年7月登陆纳斯达克，专注于“通用型”CAR-NK细胞疗法的研发。公司拥有两款核心候选产品，分别是NKX101和NKX109。NKX101是一款靶向NKG2D的CAR-NK产品，由源自健康供体外周血的NK细胞、IL15和靶向肿瘤细胞尚NKG2D配体的嵌合抗原受体工程改造而成。与非工程NK细胞相比，NKX101在临床前模型中识别和杀死肿瘤细胞的能力得以显著提升。

图：NKX101结构设计

NantKwest致力于利用先天免疫系统中的NK细胞治疗癌症和病毒感染性传染病，公司的免疫肿瘤NK平台具有多种模式诱导和杀灭潜在肿瘤或感染的细胞，包括aNK、haNK、taNK和t-haNK。aNK全称激活性自然杀伤细胞（Activated Natural Killer Cell），特点是不表达抑制性受体（KIRs），避免肿瘤细胞利用KIRs实现逃逸；但由于保留了激活性受体（KARs），因此具有快速定位，识别和杀伤靶细胞能力强等特点。

图：NantKwest平台示意图

小结

CAR-NK凭借潜在优异的安全性和实体瘤适应症，有望成为继CAR-T疗法后新一代的细胞治疗手段。尽管目前FT596和FT516临床数据较平庸，但考虑到公司即将探索更高的剂量，如FT596 正在入组9亿细胞单剂的患者（队列四），FT596和FT516未来有望逆境翻盘。此外，对于CAR-T耐药的患者，FT596实现了部分缓解（PR=50%），也证实了CAR-NK的治疗潜力。使用Ⅰ期早期的数据评判药物难免一叶障目，CAR-NK作为一种全新的疗法，许多技术远未成熟，理应得到投资者更多的耐心。对于CAR-NK的投资，后续可密切关注年底的ASH年会，当然，新药和新技术的研发伴随着超高的风险，“动人”的研发管线能否支撑公司的市值是每一名投资者务必思考的问题。