从基因治疗临床研究,聚焦AAV的靶向性及临床前科研趋势

2021
08/26

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英国牛津大学的研究人员发表在 Nature Reviews Drug Discovery 期刊上的一篇分析报告,对AAV基因疗法的临床试验进行了系统分析。


近年来基因治疗领域研究迅速发展,每年启动的临床试验也在逐年增加,揭示疾病研究机制、推动临床发展,临床前的科学研究无疑是最重要的基石,结合这些不同领域临床研究趋势,是否能给我们临床前研究带来新思路和新思考呢?下面和小编一起,挖掘一下这其中的奥秘。

英国牛津大学的研究人员发表在 Nature Reviews Drug Discovery 期刊上的一篇分析报告,对AAV基因疗法的临床试验进行了系统分析

在作者分析的149项特征性临床试验中(94项已完成,另有51项达到了疗效终点)。每年启动的试验数量从2010年的5项增加到2017年的26项。大多数研究都是以安全性和有效性为终点的临床I/II期研究。



可供分析的94项已完成的试验大部分集中在眼、肝、肌肉和中枢神经系统这4个器官组织中, 靶器官为肝脏的静脉注射基因疗法用于治疗代谢和血液病、帕金森病、A型和B型血友病一直是临床试验最多的3个适应证。

图1. AAV基因治疗靶器官及适应症分析



作者对AAV衣壳和启动子使用的演化趋势进行了分析。结果显示,临床中使用最多的仍然是AAV2血清型,AAV2血清型的安全性和有效性证据也是最多的,已完成的试验有40项以上。

自2015年以来,使用AAV8和AAV9衣壳完成中枢神经系统(CNS)递送的药物试验数量持续增加,这反映了基因疗法在中枢神经系统疾病中应用的逐步增长。其它新型衣壳,如AAV-LK03、SPK-100和AAV-HSC15也已获得了进展,但安全性和有效性的证据有限。


图2. AAV临床实验血清型选择趋势



统计显示,临床使用最多的启动子都是泛素启动子(ubiquitous promoter),如CBA、CAG和CMV。在2015年至2019年间,公开启动子的临床试验中,45%都选择了这3种启动子中某一种。然而当我们关注近年来的临床试验,我们可以发现启动子的使用出现了新的趋势,更多的研究者将目光转移到了组织特异性启动子的选择上,有25项以上的临床试验中使用了组织特异性强启动子,如白蛋白和突触素,用以实现基因在特定组织中的表达。同理在肿瘤研究领域,不少研究者也会选择肿瘤特异性启动子,实现肿瘤的靶向性,以减少对健康组织的伤害。


图3. AAV临床实验启动子选择




了解了AAV的临床研究趋势,小编通过clinical trials数据库进行检索,对现阶段在研AAV基因治疗药物按照不同的疾病领域进行了划分筛选,截止2021.08.17,AAV在研项目有258项,其中76项处于完成状态,小编选取了具有代表性的产品按照适应症进行了整理:

01

AAV在神经退行性疾病的临床研究


AAV载体设计和相关给药技术的进展使得AAV能够在大脑和脊髓中广泛地传递基因,由于中枢神经系统(CNS)中的靶细胞是长寿命的、不分裂的神经元,单次剂量的治疗可以产生持久的、甚至终生的益处,因此 AAV特别适合于神经系统疾病的治疗。


适应症  
公司  
药物名称  
临床分期  
载体选择  
帕金森  
Axovant  
AXO-Lenti-PD  
2期  
慢病毒载体  
MeiraGTx  
AAV-GAD  
1/2期  
AAV-GAD  
Voyager  
VY-AADC  
2期被叫停 数据不全  
AAV2-AADC  
额颞叶痴呆  
Passage Bio  
PBFT02  
1/2期  
AAV1  

02

AAV在眼部疾病的临床研究


2017年,FDA批准了罗氏旗下Spark公司的Luxutrna用于治疗RPE65基因突变导致的先天性黑蒙症,标志着基因治疗在眼遗传性疾病上获得了发展成熟。作用于眼部研究的血清型大多为AAV2,由于眼睛是免疫特权器官,血-眼屏障使得眼睛与免疫系统相对独立。使用病毒类载体不易发生免疫应答或全身性不良事件。

适应症  
公司  
药物名称  
临床分期  
载体选择  
RPE65突变导致的先天性黑蒙症  
Spark  
Luxturna  
2017年上市  
AAV2  
BioMarin  
AAV-RPE65  
1/2期  
AAV  
MeiraGTx  
AAV-RPE65  
1/2期  
AAV5  
糖尿病黄斑水肿  
4D Molecular  
4D-150  
1期  
AAV  
Adverum  
ADVM-022  
2期  
AAV.7m8  
湿性年龄相关性黄斑变性  
4D Molecular  
4D-150  
1期  
AAV  
Adverum  
ADVM-022  
2期  
AAV.7m8  
REGENXBIO  
RGX-314  
2期  
AAV8  
先天性无脉络膜症  
4D Molecular  
4D-110  
1期  
AAV  
Spark  
SPK-7001  
1/2期  
AAV  
Biogen  
BIIB111  
3期  
AAV2  
CNGB3/  
CNGA3突变导致的色盲  
Applied Genetic Technologies  
CNGB3 CNGA3  
1/2期  
AAV2  
BioMarin  
AAV-CNGB3AAV-CNGA3  
1/2期  
AAV  
MeiraGTx  
AAV-CNGB3  
1/2期  
AAV8  
X连锁视网膜色素变性  
Applied Genetic Technologies  
RPGR  
2/3期  
AAV2  
BioMarin  
AAV-RPGR  
1/2期  
AAV  
Biogen  
BIIB112  
2/3期未达主要终点  
AAV8  
MeiraGTx  
AAV-RPGR  
1/2期  
AAV2  
莱伯遗传性视神经病变  
GenSight  
GS010  
EMA审查中  
AAV2  

03

AAV在血液疾病的临床研究


Sangamo、Spark、uniQure公司关于血友病的临床进展均比较顺利,已经进入3期。2021年5月17日, NMPA受理了信致医药科技申报的AAV基因治疗B型血友病BBM-H901的临床试验申请。这是继纽福斯之后,国内申报临床的又一款AAV基因治疗。

适应症  
公司  
药物名称  
临床分期  
载体选择  
镰状细胞贫血病  
CRISPR  
CTX001  
2期  
CRISPR/Cas9  
β地中海贫血病  
CRISPR  
CYX001  
2期  
CRISPR/Cas9  
血友病A  
Sangamo  
SB-525  
3期  
AAV6  
Spark  
SPK-8011  
3期  
AAV-Spark200  
血友病B  
Spark  
SPK-9001  
3期  
AAV-Spark100  
uniQure  
AMT-061  
3期  
AAV5-FⅨ-Padua  

04

AAV在其它遗传类疾病的临床研究


适应症  
公司  
药物名称  
临床分期  
载体选择  
脂蛋白酯酶缺乏症  
uniQure  
Glybera  
2014年上市2017年退市  
AAV1-LPL  
脊髓型及萎缩症  
诺华  
Zolgensma  
2019年上市  
AAV  
法布里病  
4D Molecular  
4D-310  
1期  
AAV  
Sangamo  
ST-920  
1/2期  
AAV6  
X连锁肌小管性肌病  
astellas  
AT132  
clinical  
Gene replacement  
庞贝病  
astellas  
AT845  
clinical  
Gene replacement  
Spark  
SPK-3006  
1/2期  
AAV  
杜氏肌营养不良症  
辉瑞  
PF-06939926  
3期  
AAV9  
Solid Biosciences  
SGT-001  
1/2期  
AAV-SLB101  
克拉伯病  
Passage Bio  
PBKR03  
1/2期  
AAVhu68-GALC  
达农病  
Rocket Pharma  
RP-A501  
1/2期  
AAV9-LAMP2B  
威尔逊病  
Vivet  
VTX-801  
1/2期  
rAAV-ATP7B  
神经节苷脂贮积症  
Passage Bio  
PBGM01  
1/2期  
AAVhu68-GALC  
二型粘多糖沉积病  
Regenxbio  
RGX-121  
1/2期  
AAV9-IDS  
一型粘多糖沉积病  
Regenxbio  
RGX-111  
1/2期  
AAV9-IDUA  
糖原贮积病1a型  
Ultragenyx  
DTX 401  
1/2期  
AAV  
鸟氨酸转氨酶缺乏症  
Ultragenyx  
DTX 301  
1/2期  
AAV-OTC  

血清型的选择及启动子的选择是实验从始至终都要考虑的关键因素,临床研究中需要考虑到由于中和抗体作用导致治疗无效的免疫障碍,因此对于血清型的选择更加困难和复杂,为了提高靶向性,组织特异性启动子的使用也是一个趋势。而作为临床前阶段研究,载体及选择更为后续的临床研究打下坚实基础,那么如何在体内实验中选择AAV的血清型及启动子,如何开展有效体内实验及选择正确的检测方法,欢迎大家参加我们与abcam合作的讲座得到解答。


参考资料:

1. Kuzmin D A , Shutova M V , Johnston N R , et al. The clinical landscape for AAV gene therapies[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2021, 20(3).

2. https://clinicaltrials.gov
本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
Spark,靶向性,AAV,启动子,血清型,血友病,疾病,载体,药物

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