精耕细作十余年:力争成为全球第一的ADC公司-第一三共

2021
08/26

+
分享
评论
药融云
A-
A+

第一三共作为一家拥有百年历史的药企,为了应对挑战与变化,将目光移至抗肿瘤药物,大力前瞻押注ADC药物,并取得了一些成绩。

注:本文不构成任何投资意见和建议,以官方/公司公告为准;本文仅作医疗健康相关药物介绍,非治疗方案推荐(若涉及)。因水平有限,错误不可避免,或有些信息非最及时,欢迎留言指出。


第一三共株式会社(Daiichi Sankyo)是一家拥有百余年历史的跨国制药企业,总部位于日本东京,在全球约有1.6万名员工,是日本仅次于武田制药的第二大制药公司,其历史可以追溯到1899年,公司由原来的第一制药株式会社(Daiichi Pharmaceutical)和三共株式会社(Sankyo Company)于2005年合并而来,是一家在全球范围内专业从事各类医药产品的研究、开发、生产和经营的多元化集团。

2005年的那场合并可以说成就了如今的第一三共。第一制药在和日本养乐多(Yakult养乐多:一家做药的乳制品公司共同研发盐酸伊立替康的过程中积累了癌症化疗药物经验,三共制药则在发酵技术等生物制药领域拥有优势。为了将两家公司的强项结合在一起,当时第一三共决定瞄准生物制药领域的抗体偶联药物(ADC),希望能够抢占先机研发出划时代的创新产品。而显然第一三共做到了,其开发的靶向HER2的ADC药物Enhertu(Trastuzumab Deruxtecan,研发代码DS-8201)于2019年获批上市,该药曾被Fierce Pharma评为最受期待的十大新药之首,Evaluate Pharma曾预测,Enhertu在2024年的销售额将达到20亿美元。

 

第一三共就此成为ADC领域的又一领头羊(先前药融圈介绍过深耕于ADC领域的制药先驱Seagen),并在肿瘤领域形成了自身的优势。其在ADC领域的强大实力引来制药巨头阿斯利康两度“抛出橄榄枝”。2019年3月,阿斯利康与第一三共签订针对Enhertu的全球开发和商业化合作协议,该协议涉及的金额高达69亿美元。2020年7月,阿斯利康与第一三共再度“牵手”,共同开发和商业化第一三共的另一款ADC药物,靶向Trop-2的Dato-DXd(研发代码DS-1062),该合作协议涉及金额高达60亿美元。近年来,在license in方面颇为谨慎的阿斯利康在两年之内与第一三共斥巨资合作,如此大手笔或许就是看见了第一三共的潜力与“野心”。在2019年的投资人活动日上,第一三共曾表示,“要力争成为世界上排名第一的抗体偶联药物公司(ADCs)”,可谓大胆又令人印象深刻。

研发策略 & 管线

对于未来,第一三共设立了2025年愿景(2025 Vision):以2016年为起点,希望在十年后的2025年成为“在肿瘤领域具有竞争优势的全球化创新药企”,利用科学与技术为患者提供创新型药物,将科学转化为对患者的价值,并贯彻到研发策略、产品管线等方方面面。

3 & Alpha”策略


第一三共还设定了“3 & Alpha”投资策略,以顺应2025年愿景。“3”指的是公司将研发资源主要集中在肿瘤学领域的3ADCs(抗体偶联药物),并作为研发活动的主要支柱,为肿瘤患者尽早开发出有效的药物;“Alpha”指的是在ADC药物之外,公司还将持续开发新的核心技术,聚焦缺乏有效治疗方案的罕见病与肿瘤领域,为那些难以诊断、治疗选择有限的疾病带来创新药物,改变疾病的标准治疗方式(SOC),第一三共相信,先进的科学与技术手段是治疗这些罕见疾病的关键。

DXd ADC技术平台


第一三共专有的ADC技术平台称为DXd ADC,公司开发的几款ADC药物就是基于此创新平台。该平台从ADC荷载的细胞毒性药物(payload)和连接子(linker)上着手,开发出了多项创新技术。使用具有独特作用机制的创新DNA拓扑异构酶I抑制剂(DXd),与喜树碱衍生物SN-38相比,活性提高了10倍,具有强大的细胞膜渗透能力,产生“旁观者杀伤效应”(bystander effect)可杀灭临近的肿瘤细胞,且半衰期缩短,减少毒副作用产生。

开发的连接子具有高度的稳定性,避免正常组织受到细胞毒性药物影响,能够特异性地被肿瘤中高度表达的溶酶体酶(lysosomal enzymes)所切割,且能够在抗体分子上荷载更多的细胞毒性药物,具有较高的药物-抗体比例(Drug-Antibody Ratio,DAR)。但是抗体上偶联的细胞毒性药物并非越多越好,第一三共开发的技术能将DAR水平控制在4,以获得疗效与安全性的平衡。

Pipeline更新

根据药融云数据(www.pharnexcloud.com)以及公司官方披露,第一三共目前有3款重磅ADC疗法,分别为EnhertuⓇ(研发代码DS-8201)、Dato-DXd(研发代码DS-1062)、HER3-DXd(研发代码U3-1402),涉及33个在研项目;以及21款潜在创新药,涉及26个在研项目,涵盖肿瘤学(Oncology)、特色专科药物(Specialty medicine)、疫苗(Vaccine)等领域。(数据更新至2021年7月30日)


“3 ADCs”


EnhertuTrastuzumab Deruxtecan,简称T-DXd,研发代码DS-8201是一款靶向HER2(人表皮生长因子受体2)的新型抗体偶联药物(ADC),由可裂解的四肽连接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体Trastuzumab(曲妥珠单抗)与新型DNA拓扑异构酶1抑制剂(DXd)连接在一起。因其在治疗难治性HER2阳性转移性乳腺癌患者中显示出显著的抗肿瘤活性,该药于2019年获FDA加速批准用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌,并分别于2020年9月和2021年1月在日本和美国获批胃癌新适应症,成为全球首个获批治疗HER2阳性转移性胃癌的ADC药物。2021年2月,EnhertuⓇ在日本获第九届技术管理与创新典礼“总理奖”。同时EnhertuⓇ的DESTINY-Gastric01/CRC01试验数据还被评为ASCO年度临床进展:胃肠道癌症的分子图谱驱动进展”两项重大进展之一。目前,第一三共正在全球范围内积极开展EnhertuⓇ针对乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌以及结直肠癌等癌种的临床试验。

乳腺癌:

2021年8月9日,第一三共与阿斯利康联合宣布,T-DXd与T-DM1(Kadcyla,赫赛莱)头对头的III期临床试验DESTINY-Breast 03获得阳性结果,在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性、不可切除和/或转移性乳腺癌患者的二线治疗中,T-DXd疗效显著优于T-DM1,无进展生存期(PFS)具有统计学意义和临床意义的显著改善。

  • 2021年6月14日,第一三共与阿斯利康联合宣布,全球III期临床试验DESTINY-Breast 09已完成首例给药,该研究是一项全球头对头的III期临床试验,旨在评估T-DXd联用或不联用帕妥珠单抗与标准治疗(THP:紫杉烷、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗)相比一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的安全性和疗效,这是首个评估T-DXd用于一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的临床研究。

  • 此外,第一三共在2021年ASCO大会上介绍了BEGONIA研究的初始结果,该研究是一项度伐利尤单抗联合T-DXd治疗局部晚期/转移性三阴性乳腺癌(TNBC)的Ib/II期研究,初始结果证实客观缓解率(ORR)达66.7%;公司还更新了T-DXd治疗转移性HER2阳性乳腺癌和脑转移患者中的亚组分析,数据显示,在稳定治疗的脑转移患者中观察到持久的缓解。


胃癌:

2021年7月8日,第一三共与阿斯利康联合宣布,全球III期临床试验DESTINY-Gastric 04已完成首例给药,该研究是一项全球头对头的III期临床试验,旨在评估T-DXd对比雷莫芦单抗/紫杉醇治疗接受曲妥珠单抗治疗期间或治疗后疾病进展的HER2阳性转移性/不可切除的胃或胃食管交界处腺癌的安全性和疗效。

  • DESTINY-Gastric 02是一项T-DXd作为单一疗法二线治疗HER2阳性转移性/不可切除的胃或胃食管交界处腺癌的II期临床试验,目前也在美国和欧洲地区开展。

非小细胞肺癌 & 结直肠癌:

DESTINY-Lung 01是一项II期临床试验,旨在评估T-DXd二线及以上治疗HER2突变/过表达非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效,其中该药针对HER2突变型非小细胞肺癌已在美获突破性疗法认定。

  • DESTINY-CRC 01是一项II期临床试验,旨在评估T-DXd三线及以上治疗HER2过表达转移性结直肠癌(CRC)的安全性与疗效,该研究根据HER2表达水平将患者分为3组(A:HER2 IHC3+或IHC2+/ISH+;B:IHC2+/ISH−; C:IHC1+),初步数据显示T-DXd疗效显著,在A组中,客观缓解率(ORR)达到45.3%,中位缓解持续时间(mDOR)为7个月,中位无进展生存期(mPFS)为6.9个月,中位总生存期(mOS)为15.5个月。



Dato-DXdDatopotamab deruxtecan,研发代码DS-1062是第一三共与阿斯利康共同开发和商业化的另一款ADC药物,靶向Trop-2(人滋养层细胞表面抗原2),公司的目标是将其打造成为Best-in-Class靶向Trop-2的ADC药物。I期临床数据显示,该药物在经过多线治疗的三阴性乳腺癌(TNBC)患者中观察到良好的疗效和可控的安全性,ORR为43%,DCR为95%(因样本量少,初步数据仅供参考);在非小细胞肺癌试验队列中观察到Dato-DXd治疗晚期或转移性非小细胞肺癌也具有良好的疗效和可控的安全性,并确定6mg/kg为关键试验剂量。



2021年7月29日,DS-1062a临床试验申请获国家药监局受理,这是该款药物在中国大陆首次申报临床试验。


  

HER3-DXdPatritumab deruxtecan,研发代码U3-1402是第一三共的第3款重磅ADC药物,靶向HER3(人表皮生长因子受体3),公司的目标是将其打造成为 First-in-Class靶向HER3的ADC药物。该药物联合奥希替尼(Osimertinib)用于治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的I期临床试验已在2021年6月完成第一例患者给药;2021年ASCO大会上,第一三共公布了HER3-DXd治疗局部晚期或转移性TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者的I期临床试验的疗效和安全性数据,在EGFR TKI耐药机制不同的患者中观察到良好的疗效与可控的安全性,证实ORR为39%,mDOR为6.9个月,mPFS为8.2个月。



“Alpha”

除了上述3款重磅ADC药物,其“3 & Alpha”投资策略的“Alpha”部分也包含了数款潜在的创新药物,以支持第一三共在未来开发出新的核心技术。



疫苗:

与许多制药公司一样,第一三共针对COVID-19疫情也做出了一些动作。DS-5670是公司开发的一款COVID-19 mRNA疫苗,利用了第一三共专有的新型核酸递送技术,靶向受体结合区域(RBD)而不是SARS-Cov-2的全长刺突蛋白,有潜力对变异毒株也产生效果。该疫苗的开发工作被纳入由日本医疗研究开发机构(AMED)发起的“新型冠状病毒防控基础研究(COVID-19)”。该疫苗于2021年3月开始1/2期研究,并已完成受试者入组,目前正在评估其安全性、免疫原性和推荐剂量,并计划于今年启动阳性对照、非劣效性试验,招募数千名受试者。在满足所有监管要求时,预计将在2022财年提交上市申请并开展商业化。



除了COVID-19疫苗,第一三共的RSV(呼吸道合胞病毒)疫苗VN-0200、麻疹腮腺炎风疹联合疫苗VN-0102/JVC-001分别处于1期和3期临床试验,流感减毒活疫苗鼻部喷雾剂VN-0107/MEDI3250已在日本递交申请。

肿瘤学:

DS-3201valemetostat是一款组蛋白赖氨酸甲基转移酶(Histone-Lysine N-methyltransferase,EZH)1/2双重抑制剂,用于治疗成人T细胞性白血病(ATL)/淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤(PTCL),目前该候选药物正在2期临床试验中接受检验,中期数据显示,在复发/难治性外周T细胞淋巴瘤患者和成人T细胞性白血病患者中,均观察到50%以上的总缓解率和持久的疗效,以及可控的安全性。

 


第一三共计划将2期临床数据作为依据提交该药的上市申请。值得一提的是,DS-3201于2019年4月获日本厚生劳动省颁发的SAKIGAKE(相当于突破性疗法)药品认定,SAKIGAKE认定需要满足4个条件:在研药品的创新性;在研药品所治疗疾病的严重性以及治疗方案的紧缺性;在临床试验中显示出的显著疗效,或安全性显著提高;计划在日本率先提交上市申请,或在日本和其它国家同时提交上市申请。SAKIGAKE认定使得在研药品能得到优先审评,并将审评时间缩短至6个月。


来源:药融云数据库


除了DS-3201(valemetostat),第一三共在肿瘤领域还有多款药物在研。DS-1594是一款Menin-MLL靶向抑制剂,可选择性破坏Menin和MLL的蛋白-蛋白相互作用,抑制白血病细胞的生长和增殖。临床前研究显示,该药在AML模型中具有强大且持久的抗肿瘤活性。评估该药物治疗复发/难治性急性髓性白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)的1/2期研究已于2021年4月完成首例患者给药。

Pexidartinib是一款创新的小分子CSF-1/Kit/FLT3抑制剂,用于治疗腱鞘巨细胞瘤(TGCT),于2019年8月获FDA批准上市,用于治疗功能受限且不适合手术改善的症状性腱鞘巨细胞瘤(TGCT)成人患者,Pexidartinib是该疾病的首款获批药物。2021年4月,第一三共在日本启动了一项2期、多中心、开放标签、单臂研究,以评估Pexidartinib治疗功能严重受限且不适合手术改善的症状性腱鞘巨细胞瘤(TGCT)成人患者的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和疗效。

特色专科药物:

DS-6016是一款抗ALK2单克隆抗体,用于治疗进行性骨化性肌炎症(FOP),该病是一种罕见的遗传性、进行性结缔组织疾患,以先天性拇指畸形和进行性横纹肌骨化为特征,2021年4月,一项单次递增剂量的1期临床试验在日本开启,旨在评估DS-6016a在日本本土健康参与者皮下注射后的安全性、耐受性和药代动力学。

Tarlige(mirogabalin besylate)是一种α2δ配体,可与电压依赖性钙通道α2δ亚基相结合,阻断疼痛的传递。2019年1月,Tarlige(mirogabalin)2.5mg、5mg、10mg、15mg片剂在日本获得批准,用于治疗周围神经病理性疼痛(PNP)。2021年5月,第一三共于日本提交该药的补充新药申请,用于治疗中枢神经性疼痛(CNP)。

VN-0200是公司开发的一款呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗,抗原:VAGA-9001a,佐剂:MABH-9002b。药融云数据显示(www.pharnexcloud.com),该疫苗已在2021年6月11日开启一项1期临床试验,旨在评估日本健康成人和老年人肌肉注射后VN-0200的安全性、耐受性和免疫原性,预计完成时间2022年1月30日。


来源:药融云数据库

近期营收状况
2020财年

2021年4月27日,第一三共公布2020财年业绩(2020年4月1日至2021年3月31日),公司2020年总收入达9625亿日元(约合88亿美元),同比减少2%;营业利润为638亿日元(约合5.8亿美元),同比减少54%;研发支出为2274亿日元(约合20.8亿美元),占总收入的24%,同比增长15%;归母净利润为760亿日元(约合6.9亿美元),同比减少41%。


图源:第一三共


注:一些英联邦和日本公司的财年是每年4月1日至第二年的3月31日;汇率按照2021年8月16日汇率JPY/USD=1/109.4,下同。


药融圈制图:2019、2020财年第一三共收入概况


第一三共全球可分为6个业务分部,2020财年各业务分部及主要产品业绩如下:


药融圈制图:2019、2020财年第一三共6大业务分部及主要产品业绩


其中,Enhertu(Trastuzumab Deruxtecan)的总销售业绩为301亿日元(约2.75亿美元),在美国的业绩为257亿日元(约2.35亿美元),占总业绩的85%,随着适应症的拓展,该产品市场将进一步扩大;抗凝血药物Lixiana (里先安®,甲苯磺酸艾多沙班片)在欧洲地区的销售业绩为767亿日元(约7亿美元),在日本的业绩为774亿日元(约7亿美元),是目前销售额最高的产品,在中国,该产品于2020年12月通过国家谈判被纳入医保目录,新版的医保目录已经在2021年3月正式开始实施。

2021年Q1

2021年7月30日,第一三共公布2021年Q1业绩(2021年4月1日至2021年6月30日),公司2021年第一季度总收入达2641亿日元(约合24亿美元),同比增长11.4%;核心经营利润为437亿日元(约合4亿美元),同比增长28.2%;营业利润为458亿日元(约合4.2亿美元),同比增长34.1%,归母净利润为352亿日元(约合3.2亿美元),同比增长10%。


药融圈制图:2020年Q1、2021年Q1第一三共收入概况


2021财年Q1各业务分部及主要产品业绩如下:


药融圈制图:20年Q1、2021年Q1第一三共6大业务分部及主要产品业绩


其中,Enhertu(Trastuzumab Deruxtecan)的销售业绩稳步增长,2021Q1业绩总额为130亿日元(约1.2亿美元),在美国的业绩为108亿日元(约1亿美元),预计2021全年业绩总额将达到610亿日元(约5.6亿美元);降胆固醇新药Nilemdo(bempedoic acid)和Nustendi(bempedoic acid/ezetimibe)于2020年11月在欧洲上市,值得一提的是,Nilemdo是近20年来获批的第一个口服、每日一次、非他汀类、降LDL-C药物。Nustendi则是获批的第一个非他汀类、降LDL-C复方药物。两款药物由Esperion Therapeutics开发,第一三共于2019年1月获得了在欧洲的商业化权利,2021年Q1业绩为7亿日元(约640万美元)。

两大ADC领头羊的“爱恨纠葛”

2019年11月,第一三共与当时的Seattle Genetics(后改名为Seagen)就一款ADC药物专利纠纷而闹上法庭,而这款药物就是“出道即巅峰”的明星药物Enhertu(trastuzumab deruxtecan,DS-8201)。该纠纷涉及到第一三共与阿斯利康签署的共同开发和商业化Enhertu的合作协议,该协议涉及金额高达69亿美元。Seattle Genetics认为公司应有权获得此次交易的数十亿美元,原因是该公司认为DS-8201的开发起源于Seattle Genetics的细胞毒素和连接子技术。但第一三共却不同意这一观点,并将Seattle Genetics告上法庭。2008年7月至2015年6月,两家公司确有一项独家的全球开发合作协议,但第一三共表示,该协议的重点与第一三共管线中目前正在开发的ADC产品是不同的,并坚决捍卫该ADC技术专利是第一三共专有知识产权的立场。Seattle Genetics则表示,根据两家公司于2008 年达成的协议条款,DS-8201及其他候选药物的知识产权“应理所当然地属于Seattle Genetics”,他们认为,这些候选药物中使用的连接子和ADC技术是基于Seattle Genetics的ADC技术进行的改良,根据协议条款,该技术的所有权应“自动分配给Seattle Genetics”……该纠纷告诉我们,企业在开发创新型产品时,专利布局也是需要着重考虑的因素,应当在根据自身情况进行专利布局的同时规避现有专利的风险,帮助产品价值实现“最大化”,但话又说回来,能把核心技术握在自己手里才是“第一要务”。

结 语

第一三共作为一家拥有百年历史的药企,进入21世纪,先后经历了西方制药巨头的挤压与竞争,以及专利到期的“中年危机”,为了应对挑战与变化,第一三共调整布局,将目光移至抗肿瘤药物,大力前瞻押注ADC药物,并取得了一些成绩。不过除了ADC领域,第一三共还在着力开发新的核心技术,如核酸药物、细胞治疗和基因治疗,布局目前缺乏治疗方案的罕见病,罕见肿瘤等领域。公司表示,第一三共将“秉承前辈们锻造的百年科技实力,继续探索创新制药,推动转型,争取成为在肿瘤领域具有竞争优势的全球化创新药企。”


参考:

NMPA/CDE;药融云数据,www.pharnexcloud.com;FDA/EMA/PMDA;相关公司公开披露;https://www.daiichisankyo.com/;https://www.daiichisankyo.com/investors/financial_highlights/;Experiences from Japan – SAKIGAKE Designation System for Regenerative Medical Products,https://insights.bio/cell-and-gene-therapy-insights/journal/article/310/Experiences-from-Japan-SAKIGAKE-Designation-System-for-Regenerative-Medical-Products;独家|手握8弹头ADC“制导炸弹”,第一三共将如何布局中国肿瘤领域,https://mp.weixin.qq.com/s/2i5OCCof6VEUJfHvu5pagg;百年原研药企跨越专利悬崖,第一三共回归创新药业务,https://www.sohu.com/a/386982932_774749;https://www.biospace.com/article/daiichi-sankyo-and-seattle-genetics-are-headed-to-court-over-an-adc-worth-billions/;等等。


<END>

,<END>


本文由“健康号”用户上传、授权发布,以上内容(含文字、图片、视频)不代表健康界立场。“健康号”系信息发布平台,仅提供信息存储服务,如有转载、侵权等任何问题,请联系健康界(jkh@hmkx.cn)处理。
关键词:
HER2,ADC,药物,疗效,治疗,业绩,肿瘤,数据,临床

人点赞

收藏

人收藏

打赏

打赏

我有话说

0条评论

0/500

评论字数超出限制

表情
评论

为你推荐

推荐课程


社群

精彩视频

您的申请提交成功

确定 取消
剩余5
×

打赏金额

认可我就打赏我~

1元 5元 10元 20元 50元 其它

打赏

打赏作者

认可我就打赏我~

×

扫描二维码

立即打赏给Ta吧!

温馨提示:仅支持微信支付!