【衡道丨笔记】「三甲病理现场」课程学习笔记（十一）：黑色素瘤BRAF突变及靶向治疗原理

「白求恩·肿瘤病理学社」之「三甲病理现场」，旨在促进国内恶性黑色素瘤病理诊断的规范化、增强相关分子检测意识，提高恶黑精准诊断水平。

 

山东齐鲁医院病理科

贺峻祎   医师

BRAF突变是黑色素瘤最常见的驱动突变

1. 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路在黑色素瘤的发展中发挥着重要作用

2. MAPK通路突变促进黑色素瘤的发生与进展^1,2

3. BRAF突变促进黑色素瘤的进展

（1）对37例原发性黑色素瘤及其相邻癌前病变的150多个位点进行293例癌症相关基因测序¹

（2）多数病例出现MAPK通路激活（BRAF或NRAS突变）¹

（3）癌前病变携带导致进展的其他突变，包括：ARID1A, TERT启动子, CDKN2A, SWI/SNF亚单位基因等

因此BRAF可被视为导致癌细胞具有生长优势的驱动突变^1-3

4.BRAF突变是黑色素瘤中最常见的驱动突变

（1）BRAF and NRAS 是皮肤黑色素瘤中发生率最高的驱动突变¹

（2）BRAF突变最常发生在15号外显子，主要涉及一个点突变，导致缬氨酸被谷氨酸取代 ²

（3）黑色素瘤中的其他常见突变包括:

– 22% AKT/PI3K³

– 5%-20% PTEN⁴

– 3% c-KIT (在肢端和粘膜黑色素瘤中发生率为35%-40% )³

（4）BRAF突变黑色素瘤在躯干黑色素瘤中比较常见，与慢性日光损伤不相关⁵

5.BRAF突变在中国黑色素瘤患者中的发生率

（1）不同人种、不同亚型的黑色素瘤患者BRAF突变发生率存在差异

（2）中国黑色素瘤患者中，约1/4为BRAF突变型

6.V600突变是转移性黑色素瘤中最常见的BRAF突变

（1）BRAF V600E是最常见，也是最易检测的突变，但其他BRAF突变类型的患者，如V600K，对BRAF抑制剂治疗有响应⁵

（2）每种突变类型的频率随地域和研究地点的不同而变化：澳大利亚患者样本中的V600K突变比其他国家更常见²

BRAF突变是黑色素瘤预后不良的因素

1. BRAF突变与AJCC分期较高的黑色素瘤预后不良相关

（1）一项基于人群的研究使用多变量模型评估了912例患者的临床病理特征（中位随访期7.6年）：BRAF+ 30%；NRAS+ 13%；WT 57%

（2）BRAF突变：与肿瘤增厚、溃疡相关；与晚期（T2b期或更高期别）肿瘤死亡率显著增加~3倍有关

（3）对于较高危肿瘤（T2b/T3a/T3b/T4a/T4b期原发性黑色素瘤），5年生存率分别为：

i. WT型 (n=76)：82%；对数秩检验，P=0.28

ii. BRAF+ (n=35)：71%

iii. NRAS+ (n=33)：73%

2. 晚期/转移性黑色素瘤BRAF 突变与更差的预后相关

（1）一项纳入了197例转移性黑色素瘤患者的前瞻性研究中，与BRAF野生型相比，BRAF突变黑色素瘤患者具有更差的总生存期¹。

（2）BRAF突变对从原发肿瘤到远处转移的时间没有影响，但一旦发生转移，其与更差的预后相关，这可能由于BRAF突变改变了疾病的遗传进化。

（3）BRAF突变的IIIC/IV 期黑色素瘤患者通常较年轻，与BRAF野生型IIIC/IV 期患者相比，总生存期更差^1,2

3.可切除的黑色素瘤中，BRAF突变患者的癌症更具有侵袭性

一项研究纳入切除型IIB、IIC或III期黑色素瘤患者。其中，BRAF突变阳性患者的5年总生存率（55%）低于BRAF野生型患者（70%）和NRAS突变患者（62%）。

4.中国黑色素瘤患者中BRAF突变患者预后更差

BRAF突变患者更容易出现溃疡，临床病理分期偏晚，BRAF突变患者的预后显著差于野生型患者。

5.为什么BRAF突变患者的预后更差：可能的机制

靶向联合治疗BRAF突变黑色素瘤的作用机制

1. BRIM-1: BRAF抑制剂治疗BRAF V600E转移性黑色素瘤患者可以降低MAPK的活化

2. BREAK-3: BRAF 抑制剂达拉非尼单药治疗的患者获益

3. BRAF 抑制剂在BRAF突变的黑色素瘤患者中快速起效

4. BRAF抑制剂单药治疗会导致迅速耐药

5. BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼作用机制：抑制MAPK上下游通路。

6. 达拉非尼和曲美替尼联合治疗BRAF突变肿瘤的理论基础：提高疗效，减少不良反应。

7. 基础研究: 达拉非尼联合曲美替尼治疗显著提高抗肿瘤活性

8. 基础研究：达拉非尼和曲美替尼联合治疗降低BRAF抑制剂单药诱发的增生性皮肤病变

9. 临床研究COMBI-v: 达拉非尼联合曲美替尼显著延长患者PFS

10. 临床研究COMBI-v: 达拉非尼联合曲美替尼显著改善患者OS

11. 临床研究COMBI-v: 达拉非尼联合曲美替尼显著减少不良反应

12. 2020 NCCN指南：推荐BRAF抑制剂联合MEK抑制剂为BRAF突变黑色素瘤患者的一线治疗方案

13. 2020 CSCO指南：推荐BRAF抑制剂联合MEK抑制剂为BRAF突变黑色素瘤患者的一线治疗Ⅰ级专家推荐

中国临床肿瘤学会(CSCO)恶性黑色素瘤诊疗指南2020版

小结

1. 包括BRAF突变在内的MAPK通路变异是黑色素瘤最常见的驱动突变，90%以上的BRAF突变为V600位点突变；中国黑色素瘤人群中BRAF突变率25.9%。

2. BRAF突变是影响黑色素瘤患者预后的重要因素：BRAF突变型患者的结局差于BRAF野生型患者；BRAF突变促进肿瘤的免疫逃逸。

3. 来自基础和临床研究的证据显示BRAF抑制剂达拉非尼与MEK抑制剂曲美替尼联合使用能够克服BRAF抑制剂单药获得性耐药问题，延长PFS和OS，提高ORR；同时减少由BRAF抑制剂单药诱发的皮肤增生性病变；国内外指南一致推荐BRAF抑制剂联合MEK抑制剂为BRAF突变黑色素瘤患者的一线治疗。