【衡道丨笔记】「三甲病理现场」课程学习笔记(十一):黑色素瘤BRAF突变及靶向治疗原理

2021
08/26

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衡道病理
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包括BRAF突变在内的MAPK通路变异是黑色素瘤最常见的驱动突变,90%以上的BRAF突变为V600位点突变;中国黑色素瘤人群中BRAF突变率25.9%。

「白求恩·肿瘤病理学社」之「三甲病理现场」,旨在促进国内恶性黑色素瘤病理诊断的规范化、增强相关分子检测意识,提高恶黑精准诊断水平。

今天由山东齐鲁医院病理科医师贺峻祎老师带来「白求恩·肿瘤病理学社」之「三甲病理现场」第六场直播会议中主题分享 BRAF突变黑色素瘤及靶向治疗原理 的配套学习笔记。
 

山东齐鲁医院病理科

贺峻祎   医师

BRAF突变是黑色素瘤最常见的驱动突变

1. 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路在黑色素瘤的发展中发挥着重要作用

2. MAPK通路突变促进黑色素瘤的发生与进展1,2

3BRAF突变促进黑色素瘤的进展

(1)对37例原发性黑色素瘤及其相邻癌前病变的150多个位点进行293例癌症相关基因测序1

(2)多数病例出现MAPK通路激活(BRAF或NRAS突变)1

(3)癌前病变携带导致进展的其他突变,包括:ARID1A, TERT启动子, CDKN2A, SWI/SNF亚单位基因等

因此BRAF可被视为导致癌细胞具有生长优势的驱动突变1-3


4.BRAF突变是黑色素瘤中最常见的驱动突变

(1)BRAF and NRAS 是皮肤黑色素瘤中发生率最高的驱动突变1

(2)BRAF突变最常发生在15号外显子,主要涉及一个点突变,导致缬氨酸被谷氨酸取代 2

(3)黑色素瘤中的其他常见突变包括:

– 22% AKT/PI3K3

– 5%-20% PTEN4

– 3% c-KIT (在肢端和粘膜黑色素瘤中发生率为35%-40% )3

(4)BRAF突变黑色素瘤在躯干黑色素瘤中比较常见,与慢性日光损伤不相关5

5.BRAF突变在中国黑色素瘤患者中的发生率

(1)不同人种、不同亚型的黑色素瘤患者BRAF突变发生率存在差异

(2)中国黑色素瘤患者中,约1/4为BRAF突变型

6.V600突变是转移性黑色素瘤中最常见的BRAF突变

(1)BRAF V600E是最常见,也是最易检测的突变,但其他BRAF突变类型的患者,如V600K,对BRAF抑制剂治疗有响应5

(2)每种突变类型的频率随地域和研究地点的不同而变化:澳大利亚患者样本中的V600K突变比其他国家更常见2

BRAF突变是黑色素瘤预后不良的因素

1. BRAF突变与AJCC分期较高的黑色素瘤预后不良相关

(1)一项基于人群的研究使用多变量模型评估了912例患者的临床病理特征(中位随访期7.6年):BRAF+ 30%;NRAS+ 13%;WT 57%

(2)BRAF突变:与肿瘤增厚、溃疡相关;与晚期(T2b期或更高期别)肿瘤死亡率显著增加~3倍有关

(3)对于较高危肿瘤(T2b/T3a/T3b/T4a/T4b期原发性黑色素瘤),5年生存率分别为:

i. WT型 (n=76):82%;对数秩检验,P=0.28

ii. BRAF+ (n=35):71%

iii. NRAS+ (n=33):73%

2. 晚期/转移性黑色素瘤BRAF 突变与更差的预后相关

(1)一项纳入了197例转移性黑色素瘤患者的前瞻性研究中,与BRAF野生型相比,BRAF突变黑色素瘤患者具有更差的总生存期1

(2)BRAF突变对从原发肿瘤到远处转移的时间没有影响,但一旦发生转移,其与更差的预后相关,这可能由于BRAF突变改变了疾病的遗传进化。

(3)BRAF突变的IIIC/IV 期黑色素瘤患者通常较年轻,与BRAF野生型IIIC/IV 期患者相比,总生存期更差1,2

3.可切除的黑色素瘤中,BRAF突变患者的癌症更具有侵袭性

一项研究纳入切除型IIB、IIC或III期黑色素瘤患者。其中,BRAF突变阳性患者的5年总生存率(55%)低于BRAF野生型患者(70%)和NRAS突变患者(62%)。

4.中国黑色素瘤患者中BRAF突变患者预后更差

BRAF突变患者更容易出现溃疡,临床病理分期偏晚,BRAF突变患者的预后显著差于野生型患者。

5.为什么BRAF突变患者的预后更差:可能的机制


靶向联合治疗BRAF突变黑色素瘤的作用机制

1. BRIM-1: BRAF抑制剂治疗BRAF V600E转移性黑色素瘤患者可以降低MAPK的活化

2. BREAK-3: BRAF 抑制剂达拉非尼单药治疗的患者获益

3. BRAF 抑制剂在BRAF突变的黑色素瘤患者中快速起效

4. BRAF抑制剂单药治疗会导致迅速耐药

5. BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼作用机制:抑制MAPK上下游通路。

6. 达拉非尼和曲美替尼联合治疗BRAF突变肿瘤的理论基础:提高疗效,减少不良反应。

7. 基础研究: 达拉非尼联合曲美替尼治疗显著提高抗肿瘤活性

8. 基础研究:达拉非尼和曲美替尼联合治疗降低BRAF抑制剂单药诱发的增生性皮肤病变

9. 临床研究COMBI-v: 达拉非尼联合曲美替尼显著延长患者PFS

10. 临床研究COMBI-v: 达拉非尼联合曲美替尼显著改善患者OS

11. 临床研究COMBI-v: 达拉非尼联合曲美替尼显著减少不良反应

12. 2020 NCCN指南:推荐BRAF抑制剂联合MEK抑制剂为BRAF突变黑色素瘤患者的一线治疗方案

13. 2020 CSCO指南:推荐BRAF抑制剂联合MEK抑制剂为BRAF突变黑色素瘤患者的一线治疗Ⅰ级专家推荐

 

中国临床肿瘤学会(CSCO)恶性黑色素瘤诊疗指南2020版

1. 包括BRAF突变在内的MAPK通路变异是黑色素瘤最常见的驱动突变,90%以上的BRAF突变为V600位点突变;中国黑色素瘤人群中BRAF突变率25.9%。

2. BRAF突变是影响黑色素瘤患者预后的重要因素:BRAF突变型患者的结局差于BRAF野生型患者;BRAF突变促进肿瘤的免疫逃逸。

3. 来自基础和临床研究的证据显示BRAF抑制剂达拉非尼与MEK抑制剂曲美替尼联合使用能够克服BRAF抑制剂单药获得性耐药问题,延长PFS和OS,提高ORR;同时减少由BRAF抑制剂单药诱发的皮肤增生性病变;国内外指南一致推荐BRAF抑制剂联合MEK抑制剂为BRAF突变黑色素瘤患者的一线治疗。

 
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关键词:
突变,黑色素瘤,患者,治疗

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