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国产CAR-T细胞疗法全力出击，肝癌、胃癌、胰腺癌等难治性肿瘤统统拿下！

2021

08/26

无癌家园

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我们期待着，越来越多的临床前/临床试验数据能够拼凑出一幅完整的拼图，充分展示CAR-T细胞疗法治疗晚期血液肿瘤及实体瘤的真正实力。

要说近年来最火的癌症疗法，免疫疗法中的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）绝对是焦点之一。

在全球癌症细胞免疫治疗领域，CAR-T细胞疗法依旧是独占鳌头。

说到最难治的几大癌症肯定有胰腺癌、肝癌、胃癌、卵巢癌等。对付这些难治性癌症，目前最有效的手段是手术，但是一旦缺乏手术指征，就几乎没有特别有效的治疗手段。因此，急需发展新型的治疗手段来解决这一难题！

嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T）无疑是最令人期待的治疗手段之一。这项技术近年来在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。

此外，在实体肿瘤方面如肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系统肿瘤中也取得了一定的疗效，但是少之又少，这主要是碍于靶点选择困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织后容易被其他免疫抑制性的分子或细胞所阻挡无法发挥作用等。

但国内外的学者针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。靶点选择方面，目前应用最多的是glypican-3（主要是肝癌）和mesothelin（间皮素，可以应用于多种上皮癌症，比如恶性间皮瘤、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等）。

改造特殊CAR-T技术，让晚期肝癌、胰腺癌病灶通通消失！

针对CAR-T细胞进入肿瘤组织困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织后容易被其他免疫抑制性的分子或细胞所阻挡无法发挥作用等问题，我国的医学研究者想到的办法是让CAR-T细胞同时分泌细胞因子和趋化因子。这些因子好比给CAR-T细胞配置了一个自带的能量马达，能够增强CAR-T细胞进入肿瘤内部的能力。

就在7月29日，国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点是 glypican-3（GPC3）和mesothelin（MSLN） ，为了使CAR-T细胞具有更强的进入肿瘤内部的能力，研究人员特地加装了白介素7（IL-7）和趋化因子CCL19。

此次研究纳入的是6例具有 GPC3或MSLN表达的晚期肝细胞癌（HCC）、胰腺癌（PC）和卵巢癌（OC）患者 。治疗结果格外令人惊艳！

其中 1例晚期肝癌患者接受了瘤内注射CAR-T治疗，治疗后肝脏病灶代谢基本消失。

更绝的是 1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。

典型病例

具有MSLN表达的晚期胰腺癌患者

受试者GD-G/M-005 是一例具有 MSLN 表达的晚期胰腺癌患者。该受试者进展为局部淋巴结转移（24×33 mm）（图c）。抗 MSLN-7 × 19 CAR-T 细胞首先通过肝动脉输注，当晚伴有高烧，没有细胞因子释放综合征 (CRS) 或神经毒性。随后，他每1~2个月接受一次抗 MSLN-7×19 CAR-T 细胞的静脉输注。

直到增至CAR-T细胞输注的5倍，CT分期显示他在治疗240天后达到完全缓解，测定的淋巴结为8.3×9.6mm，并未见其他肿大的淋巴结（图C），患者此时病灶完全消失，保持正常状态。

具有GPC3表达的晚期肝细胞癌患者

受试者GD-G/M-001是一例具有GPC3表达的晚期肝细胞癌患者，在研究中选择3个转移性病变进行计算机断层扫描（CT）引导的CAR-T细胞的瘤内注射。

CAR-T细胞 注射60天后 ，虽然2个肺部结节的尺寸没有显著的改变，但在 第10天时肝脏肿瘤病变（1.2×1.3cm）显著收缩 ， 注射GPC3-7×19 CAR-T细胞第32天后则完全消失。

患者没有任何毒性作用，并且根据 CT 上的标准实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版进行了分期评估，显示部分缓解 (PR)。

其实CAR-T疗法在实体瘤中的出圈研究并不局限于此，早在之前就有CAR-T疗法在各实体瘤中的临床研究，无癌家园的小编在此给大家一一回顾下，希望为各位癌友们提供新的治疗选择。

胃癌及胰腺癌

CAR-T挑战实体瘤！治疗胃癌及胰腺癌有效率达33%

在实体肿瘤领域，中国取得了备受世界瞩目的成绩，研发出了国际上首个靶向Claudin18.2的实体瘤CAR-T疗法。

Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞。

2019 ASCO年会上,CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据更新显示，靶向claudin18.2 CAR T细胞治疗12例转移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性。11例评估对象中：1例(胃腺癌)完全缓解；3例(胃腺癌2例胰腺腺癌1例)部分缓解；5例病情稳定；2例病情进展；总客观缓解率为33.3%。

并且，CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌的临床前研究成果显示，靶向Claudin18.2的CAR-T细胞在小鼠模型中可以完全清除胃肿瘤，且没有发生脱靶毒性。

肝癌

晚期肝癌也有救！中国人专属的CAR-T临床试验，再现曙光！

以GPC3为靶点的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌（HCC）的I期临床研究结果“面世”：治疗的安全性和有效性均获得了令人期待的结果。

截止到2019年7月24日，共有13例患者接受了CAR-GPC3 T细胞。所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒（HBV）。

其中有2例患者获得部分缓解（PR），所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间（OS）为278天（39.7周）。

典型病例

这两例患者生存时间分别是20.5个月（图P13）和44.2个月（图P3） ，其中 一例疾病稳定的患者至今生存期将近4年！

研究3.png

疾病控制率达78%，国产CAR-T疗法在肝癌领域大展拳脚

今年ASCO年会上我国医学研究者们首次公布了靶向GPC3的CAR-T药物（Ori-CAR-001）治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。该研究的初步数据显示，Ori-CAR-001在GPC3阳性复发/难治性患者中表现出良好安全性和有效性。

截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。 所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE（肝动脉化疗栓塞术）和靶向治疗均无效。 9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)， 客观缓解率为44%，疾病控制率达到78% 。

在数据截止时，受试者007的部分缓解时间6个月， 其肿瘤体积在细胞治疗输注后1个月减少了80%以上。 （截至2021年6月，该受试者已超过8个月的疾病控制，随访仍在进行中）。受试者012是1例弥漫型、巨块型晚期肝癌患者，曾接受过12次以上的TACE治疗、放疗及靶向治疗，不幸的是均无效，随后参与本研究。

在输注CAR-T细胞后的第28天，受试者MRI结果显示最大肿瘤直径从最初的 133毫米减少至9毫米，缩小超过93% 。目前，该受试者正在接受CAR-T细胞输注后第3个月的评估， MRI扫描显示此肿瘤几乎消失。 此外，甲胎蛋白（AFP，原发性肝癌的特定肿瘤标志物）水平从基线值 >80,000/ng/ml 下降到第1个月的1148.9ng/ml，并在第3个月下降到746.7ng/ml输注（正常范围<40ng/ml），证明 Ori-CAR-001 在晚期肝癌患者中具有显著的初步疗效。

受试者012的MRI结果示意图

在已回输的11例患者中，Ori-CAR-001显示出了良好的安全性和耐受性。

非小细胞肺癌

301医院在国内率先开展CAR-T疗法，成果显著。 韩为东教授曾报道过利用EGFR为靶点的CAR-T治疗EGFR表达强阳性（EGFR表达超过50%）的晚期难治性的非小细胞肺癌患者。

研究结果显示，其中11例患者疗效可评价：2例患者肿瘤明显缩小，5例疾病稳定。

图A中患者1在输注CAR-T细胞后，通过CT扫描显示其胸腔积液减少，转移性肺门淋巴结和胸膜结节轻度缩小（箭头）。

图B中CT图像显示患者8的原发性肿瘤缩小（箭头）；

图C中CT检查发现CAR-T治疗后患者9的胸腔积液吸收和肺部病变明显消退。

典型病例.png

卵巢癌

2月18日，国际一流学术期刊《癌症免疫治疗杂志》刊登了关于中国医学研究者采取CAR-T自分泌PD-1抗体用于实体肿瘤治疗的研究成果。临床数据显示， 一名晚期难治性卵巢癌患者采用这种治疗手段后，无进展生存5个月，生存达17个月。

结果表明， CAR-T细胞与阿帕替尼的组合将成为治疗晚期/难治性卵巢癌的新治疗方法。

乳腺癌

2018年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，CAR-T治疗晚期三阴乳腺癌（TNBC）获得了长期病情稳定。

7名表达ROR1的三阴性乳腺癌（TNBC）患者，经CAR-T治疗后，患者的病情持续时间延长，一个达15周，另一个达19周，没有任何后续治疗方案的治疗效果超过CAR-T细胞。

另外，有一个患者第一次回输CAR-T后病情稳定，第二次回输后部分应答持续14周之久（对于晚期三阴乳腺癌，延长一周生存期就很不容易了！）。

甲状腺癌

为了评估抗 TSHR CoupledCAR T 细胞对难治性或复发性甲状腺癌的临床安全性和有效性，我国医学研究人员根据伦理审查委员会批准的方案治疗难治性/复发性甲状腺切除术后甲状腺癌患者。使用抗 TSHR CoupledCAR T 细胞治疗了两名患者，观察到 CAR-T细胞快速扩增并增强了对肿瘤细胞的杀伤。 一名患者的最佳反应为完全缓解，另一名患者接近完全缓解。

患者1： 男性，64岁， 甲状腺乳头状癌 。输注后1个月（M1），患者被评估为PR：无法检测到淋巴结转移，并且胸腔气管旁肿瘤结节显著减小。 输注后三个月（M3），患者评价为完全缓解，肿瘤组织明显小于M1。

患者2： 女性，60岁， 甲状腺癌 。患者在 输注后1个月 评估为PR（部分缓解）： 肺右下叶肿瘤体积缩小约67.51% （从65*55mm减小到42*39mm）。 输注后3个月（M3） ， 肿瘤体积较之前缩小约73.54% ，SUV max值从14.9降至2.8， 因此评估为nCR（接近完全缓解） 。

这项研究表明 TSHR 是治疗甲状腺癌的良好靶点，抗 TSHR CoupledCAR T 细胞可安全有效地治疗甲状腺癌。

结直肠癌

两名结直肠癌患者在输注 Coupled CAR-T 细胞后，这两名患者表现出 Coupled CAR-T 细胞的快速扩增和对肿瘤细胞的杀伤。

两名患者均达到 PR（部分缓解）。

患者1 ：男性，55 岁， 结肠腺癌 。输注后1个月（M1），患者被评估为PR； 大部分目标病灶明显缩小50%以上，原发肿瘤体积缩小约45%。

患者2： 女性，57岁， 结直肠癌。 输注后1个月，患者也被评估为PR； 左上叶尖后段的肿瘤缩小了约 75%。

胆道系统肿瘤

在2018年3月，解放军总医院韩卫东教授的团队公布了利用EGFR CAR-T技术治疗胆道系统肿瘤的初步结果。

此次纳入的患者均为EGFR强阳性（＞50%的癌细胞表达EGFR）的不可切除的胆道系统恶性肿瘤患者，共纳入19例患者，包括胆管癌14例，胆囊癌5例。

研究结果显示，17例患者可评估， 其中1例胆管癌患者的肿瘤完全消失，截止到目前疗效已经保持了22个月，尚未发现疾病复发。 10例患者疾病稳定，疗效保持2.5~15.5个月，中位无进展生存期为4个月。