从缓解症状到改善病理——溯源慢性萎缩性胃炎药物治疗发展

2021
08/25

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胃肠病科普
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纵观慢性萎缩性胃炎药物治疗的发展,不同的治疗方法虽然发现原因和发展过程不同,但其疗效和安全性的验证都是一个漫长的过程。






慢性萎缩性胃炎是一种慢性胃部疾病,发病率随着年龄的增加而升高1,2。荷兰研究表明10年之内有不到2%的萎缩性胃炎和肠化生的病例发展成胃癌,萎缩性胃炎的五年随访期间,年癌变率为0.25%3如果不予干预,萎缩和重度不典型增生状态进一步发展的风险显著增加,而肠化生和轻中度不典型增生则相对稳定,说明萎缩阶段病变相对易于变化,阻断甚至逆转胃癌进程的可能性比较高。我国早期胃癌诊断率不足10%,进展期胃癌的五年生存率只有不到30%4。因此,治疗慢性萎缩性胃炎对于胃癌的防治具有重大意义。


慢性萎缩性胃炎的治疗目标是延缓或阻滞病变的进展、降低癌变风险,改善患者的临床症状1。对轻度无症状的萎缩性胃炎患者,可不服药,有症状者,给予药物对症治疗。中度以上,尤其是重度萎缩伴有重度肠上皮化生及异型增生者,因癌变的可能性增大,需积极治疗。


针对轻度慢性萎缩性胃炎——缓解症状


慢性萎缩性胃炎的症状并不具有特异性,因此其对症治疗相对采用的治疗方法也并不具有特异性。根据患者症状可选用促动力药、消化酶制剂等。上腹饱胀、恶心或呕吐等为主要症状者可用促动力药,而伴胆汁反流者则可应用促动力药和(或)有结合胆酸作用的胃黏膜保护剂;具有明显的进食相关的腹胀、食欲不佳等消化不良症状者,可考虑应用消化酶制剂;上腹痛、反酸等,可适度选用质子泵抑制剂(PPI)、H2受体阻断剂或中和胃酸药物;伴有精神心理因素、睡眠障碍或有明显精神因素者,常规治疗无效和效果差者,可考虑进行精神心理治疗,消除或缓解患者心理压力以及临床症状的对症治疗,对改善预后有一定意义1,2


针对中重度慢性萎缩性胃炎治疗——改善病理


随着研究的深入,针对胃癌前病变病理改善(慢性萎缩性胃炎和肠上皮化生的治疗和逆转)的药物治疗也在不断推进。但目前胃癌前病变的临床治疗争议比较大,主要由于无统一或达成共识的定量方法对与癌前状态相关的癌症风险因素进行评估。但这些尚有争议和亟待验证的可能逆转胃癌前病变的药物治疗才是未来的发展方向。以下将通过梳理这些药物治疗的发展历程,探寻未来发展的方向。


1. 根除幽门螺杆菌(Hp)


至少在1870年之前已出现胃黏膜中疑似Hp的描述,但直到1982年Hp才被发现并同时被证实与慢性胃炎相关5。随后大量研究开始对Hp进行深入研究,逐步发现其可引发局部炎症、降低细胞酸度、引起定植,并通过相关毒素和酶导致细胞死亡黏膜破坏,最后导致炎症、萎缩、肠化和癌变6,7。相应地,Hp根除适应证也从最初的消化性溃疡逐渐扩大到“证实有Hp感染”8。因此对于Hp阳性的患者,根除治疗目前是慢性萎缩性胃炎和肠化最基本的治疗1


多项Meta分析显示根除Hp可以逆转萎缩,虽不能逆转肠化,但可以延缓肠化进展1,9-11。de Viries等研究表明根除Hp后,部分患者1~2年后萎缩发生逆转。萎缩越轻,逆转概率越大12。Lu等对慢性萎缩性胃炎患者进行Hp根除,虽然肠化没有减轻,但未根除组肠化进展比例明显大于根除组,说明根除Hp治疗至少能阻止肠化的进一步发展13


由于萎缩性胃炎的发展受多个因素影响,如胆汁反流、饮食习惯等,单纯根除Hp并不能逆转萎缩病变,还需要采取其他措施如改善饮食习惯和服用药物(COX-2抑制剂、维生素和抗氧化剂、中药复方制剂)来积极干预,以期望达到逆转之目的。


2. COX-2抑制剂


环氧和酶2(COX-2)与细胞增殖、血管形成及细胞凋亡密切相关,在包括胃癌在内的几种胃肠道肿瘤中持续检测到存在COX-2过表达14。因此,抑制COX-2可能抑制胃癌发展。但是,关于COX-2 抑制剂是否能够缓解胃癌癌前病变存在在很大争议。2012年的Gut研究显示 COX-2 抑制剂塞来昔布应用2年可以减缓胃癌前病变的进展15。而Clinical Cancer Research上的一篇研究提示使用罗非昔布2年不能减退肠化生16,另一项研究发现成功根除Hp后,应用塞来昔布8周,可以改善胃窦部肠化生,但对胃体肠化生和萎缩则无明显改善效果17。这些差异可能与用药剂量、用药时间、药物本身效果及随访时间和纳入人群的基础病变严重程度及诊断标准等相关。COX-2抑制剂对胃癌前病变的治疗效果仍有待进一步更加有说服力的临床研究的证明。另外,COX-2抑制剂的副作用可能会成为其应用的限制因素。


3. 维生素和抗氧化剂


流行病学研究显示饮食因素可以影响胃癌的发展进程,多种维生素成分(如维生素C、E、A和叶酸等)可影响许多关键性分子事件, 而这些分子事件在维持整体健康状态和抵御疾病的过程中都起着非常重要的作用,从而影响癌前疾病向胃癌的转变18


叶酸与异型增生和癌变关系的研究早在20世纪60年代就有报道,但直到1982年后才有较大的进展19。1983年Swinson等提出,约有9%~11%的肠恶性病变伴有叶酸缺乏20。1987年Heimburger研究提示,组织局灶性叶酸缺乏与某些肿瘤的发生有关21。Lashner等报道叶酸治疗与溃痔性结肠炎患者的肿瘤低发生率有关22


然而越来越多的研究却提供了矛盾的结果,目前维生素和抗氧化剂对胃癌前病变的治疗效果尚无确切的结论。来自哥伦比亚研究经过长达6年的随访发现单独根除Hp或联合应用维生素C或β胡萝卜素均能显著提高胃黏膜萎缩和肠化生等病理组织学改变,改善率约为对照组人群的5倍23。6年后另外两个来自胃癌高风险区人群的研究也检测了口服维生素对胃癌前病变的缓解作用:各自分别经过3年和7.3年的随访,结果发现两个研究中维生素治疗组与对照组相比癌前病变缓解率均无显著提高24-26


4.中药及中药复方制剂


中医药在治疗萎缩性胃炎及包括上皮内瘤变在内的胃癌前病变方面具有优势,临床实践证实中医药可以控制、截断萎缩性胃炎进展,甚至可以逆转萎缩27。但是同样地,其疗效并未得到大规模循证医学数据所验证,因此其临床意义仍有待进一步研究和拓展。


早在20世纪60年代前苏联研究者便以绵羊第四胃提取物中的凝乳酶制成胃肠道消炎药(Abomin)用于治疗急性胃炎、小肠炎、结肠炎等。同时在法国利奥山都尔研究所亦研制出羔羊第四胃提取物(Gastropylore)原料药。日本后续生产出以绵羊第四胃为原料的名为Gastropylore的消化酶药物。


而1985年我国上市了由天山羔绵羊第四胃(皱胃)提取物与维生素B12制成的羔羊胃提取物维B12胶囊,成分包含双歧因子、凝乳酶、乳糖酶、胃肠蛋白酶等助消化活性因子。前期临床试验证实其可有效缓解慢性胃炎症状28。Ⅳ期临床研究结果表明,其对慢性萎缩性胃炎有非常明确的疗效:内镜下显示服用者胃黏膜受损程度有明显的减轻;临床病理显示中重度慢性萎缩性胃炎患者服用能逆转慢性炎症、肠上皮化生、萎缩甚或使其消失。从组织病理学评价结果得知,羔羊胃提取物维B12治疗萎缩性胃炎,黏膜萎缩有效率为59.61%,肠上皮化生有效率为62.24%19.96%的患者黏膜萎缩逆转,47.86%的患者肠上皮化生逆转。但其疗效仍在大规模临床研究验证中,或可进一步验证其疗效及安全性。


从缓解症状到改善病理——慢性萎缩性胃炎的药物治疗不断深入拓展


纵观慢性萎缩性胃炎药物治疗的发展,不同的治疗方法虽然发现原因和发展过程不同,但其疗效和安全性的验证都是一个漫长的过程。而随着对慢性萎缩性胃炎的认知加深及胃癌防治意识的提高,越来越多的研究集中在改善和逆转病理病变。而新技术的出现和评估方式的量化,诸多疗效尚未明确的治疗方法或可进一步得到验证,有效降低我国胃癌的发病率和死亡率。


参考文献:

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关键词:
萎缩性胃炎,药物治疗,病理,症状,溯源,叶酸

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