盘点：干细胞移植治疗自身免疫病的临床研究进展

AID是指机体免疫系统对自身抗原发生免疫应答反应造成持久性器官损伤的一大类疾病，包含70余种疾病。其发病率高，全球有7.6%～9.4%的人群患有各种类型的 AID。

通常难以治愈、致残率高，部分难治患者常规治疗效果差、甚至无效。因此，积极探索更有效的治疗手段对难治性 AID患者具有重要意义。

近年来，随着对再生医学的深入研究，发现自体造血干细胞移植（auto-HSCT）为难治AID患者带来了有效、安全的治疗选择，改善了生活质量，是唯一能够使难治性 AID患者达到长期缓解且不需要药物维持的治疗方法，在AID中的应用已成为近年来研究热点。

自体造血干细胞移植治疗AID机制

异常免疫细胞清除

移植前预处理可将机体内的异常免疫细胞如自身反应性T淋巴细胞，记忆性T、B淋巴细胞大部分清除从而减轻或终止了靶器官的再损伤。

另外，移植后机体的免疫抑制状态可持续1年之久，表现为CD4+T细胞减少，CD4+/CD8+比例倒置，自身抗体产生的减少，有利于免疫损伤组织修复。

免疫系统重建

免疫耐受失衡会导致AID。无论抗体还是T细胞介导的AID主要由CD4+T细胞驱动。辅助性T细胞17（Th17）和调节性T细胞（Treg）是由CD4+T细胞分化而来，Th17/Treg细胞失衡与多种AID相关。其中Treg细胞具有免疫调节作用，在免疫稳态和诱导免疫耐受中发挥重要作用。

研究显示，auto-HSCT可通过重建CD4+T细胞群，尤其是Terg细胞群使免疫系统恢复稳态，并通过恢复T细胞受体多样性和功能来重建新的免疫系统，免疫重建过程中因胸腺的修饰作用（阳性选择、阴性选择），诱导机体对自身抗原重新耐受，达到免疫时钟的重新设定作用。

因此，auto-HSCT治疗AID患者可能是通过移植前异常免疫细胞的清除、移植后长期免疫抑制及免疫系统重建起作用的。

基础研究

在关节炎小鼠模型中，auto-HSCT后Treg细胞的减少会导致疾病活动。这些证据均表明，Treg细胞对免疫稳态的维持和疾病的长期缓解至关重要，auto-HSCT可能通过 Treg细胞重建免疫系统。

auto-HSCT治疗各AID进展

临床研究

近年来应用auto-HSCT治疗难治AID在国内外受到广泛关注，其安全性和有效性在 I/II 期临床研究中已初步证实。

最近，Ⅲ期随机对照试验显示auto-HSCT的疗效高于常规疗法，特别是在多发性硬化（MS）、SSc和系统性红斑狼疮（SLE）中的证据最多 。

Make在2019年报道了2011年至2019年间40个国家247个中心1951例行auto-HSCT的AID患者，中位年龄 37（3 ～ 76）岁，5年OS为86%，PFS49%，100d-TRM5.3%，且2011—2019年的OS、PFS分别上升为90.3%、62.8%， 100d-TRM降为1.3%， 表明auto-HSCT显著改善了AID患者预后，疗效及安全性越来越好。

auto-HSCT治疗MS（多发性硬化）

Muraro等一项多中心队列研究纳入了281例MS患者，其中218人（78%）为进展型MS，结果显示5年PFS和OS分别为46%、93%，100d-TRM2.8%，接近一半的患者在移植后5年内没有神经功能衰退，且年轻的RRMS患者预后好。

研究表明，auto-HSCT治疗MS安全有效，特别是年轻的进展型MS患者越早行auto-HSCT治疗，获益越大。

auto-HSCT治疗SSc（系统性硬化）

Sullivan等在前瞻性的SCOT研究中比较了auto-HSCT和12个月的CTX输注，两组的 6年PFS分别为74%、47%，OS分别为86%、51%，且移植第1年的TRM为0%，与前2个临床研究相比， 均说明auto-HSCT治疗SSc较CTX有效，不同的是预处理相关心脏毒性事件减少，TRM降低。

auto-HSCT治疗SlE（系统性红斑狼疮）

最近，我国学者2个非随机对照试验分别纳入了24例和22例难治SL患者，多合并狼疮性肾炎，常规治疗无效，结果24例患者中16例（66.7%）随访120个月时仍处于缓解状态，22例患者中5年PFS为67.9%、OS为95.2%，提示uto-HSCT可能是难治 SLE 患者的一种治疗选择。

除此之外，尚有auto-HSCT用于类风湿性关节炎、重症肌无力、血管炎、1型糖尿病、少年特发性关节炎、银屑病等治疗的研究与报道。

小结与展望

auto-HSCT经历20多年的探索，已经成为一种有效、安全的治疗选择，特别是MS、SSc、SLE患者，显著改善了预后，提高了生活质量，随着基础及临床研究的进一步深入，相信不久的将来， 干细胞移植疗法可能使AID成为一种彻底可治愈的疾病。