易普利姆玛Yervoy联合Opdivo治疗肺癌的评价和分析

2021
08/25

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香港致泰药业
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与化疗相比,联合治疗可以实现更长的OS、PFS和更高的ORR。

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤,也是导致癌症相关死亡的最常见原因。2017年,全球有220万例气管、支气管和肺癌病例,其中190万人死亡,约占所有癌症相关死亡人数的19%。肺癌的高死亡率和低5年生存率导致了有效的癌症治疗,指导了肺癌的研究。全身细胞毒化疗一直是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的主要治疗方法,但化疗疗效有限,需要新的治疗方式。尽管对基因突变的替代疗法的研究越来越多,但它们的成功仍然有限。因此,我们再次将注意力转向免疫疗法。肿瘤可以通过自身或肿瘤微环境的变化,或通过免疫调节机制,即肿瘤诱导或抑制免疫反应的内部调节机制,逃避体内免疫监视。免疫疗法主要调节T细胞与抗原呈递细胞(APC)或肿瘤细胞之间的相互作用,以帮助释放受抑制的免疫反应。目前,免疫治疗已成为重要的治疗方法。

目前,FDA批准用于治疗非小细胞肺癌的免疫检查点抑制剂有PD1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂。免疫单一疗法具有可控的安全性,但疗效受到低反应率的限制。但单药治疗的结果并不令人满意,人们越来越重视联合治疗,以努力提高对治疗的反应率。Opdivo(Nivolumab纳武单抗)是一种全人源抗PD-1抗体,Yervoy(ipilimumab易普利姆玛)是一种全人源抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)抗体,是免疫检查点抑制剂,具有不同但互补的作用机制。在黑色素瘤和肾细胞癌患者中,Opdivo(Nivolumab纳武单抗)加易普利姆玛的联合治疗比以前的标准疗法获得了更长的总生存期。但在肺癌方面,Yervoy(ipilimumab易普利姆玛)和Opdivo(Nivolumab纳武单抗)的联合用药尚未获得FDA的批准。Yervoy(ipilimumab易普利姆玛)于2011年被FDA批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。在一项针对小细胞肺癌的多中心II期研究中,比较了单独接受化疗或联合Yervoy(ipilimumab易普利姆玛)对患者的影响。与对照组相比,Yervoy(ipilimumab易普利姆玛)组在免疫相关无进展生存期(irPFS)和OS方面具有明显优势。对于既往未经治疗的转移性黑色素瘤患者,接受Opdivo(Nivolumab纳武单抗)联合Yervoy(ipilimumab易普利姆玛)的患者的生存率与单独接受Yervoy(ipilimumab易普利姆玛)的患者相比有显著提高。

研究Opdivo(Nivolumab纳武单抗)单药治疗以及Opdivo(Nivolumab纳武单抗)与Yervoy(ipilimumab易普利姆玛)联合治疗的安全性和有效性,与化疗相比,Opdivo(Nivolumab纳武单抗)单药治疗或与Yervoy(ipilimumab易普利姆玛)联合治疗具有更好的疗效。此外,与Opdivo(Nivolumab纳武单抗)单药治疗相比,联合治疗具有更好的疗效。Opdivo(Nivolumab纳武单抗)显著延长了OS,并提高了缓解率。

近年来,PD-1、PD-L1和CTLA-4免疫检查点抑制剂的研究因其在延长非小细胞肺患者生存期方面的显著疗效而成为癌症领域的热点话题。癌症、黑色素瘤和肾细胞癌。在PD-1/PD-L1通路中,PD-1可以在T细胞、B淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞等上表达。它们与PD-L1和PD-L2结合,导致肿瘤微环境中的T细胞反应。多种肿瘤细胞可表达PD-L1,PD-1与PD-L1结合抑制CD8细胞毒免疫反应和抗肿瘤免疫反应,导致肿瘤免疫耐受。先前的研究发现,PD-1抑制剂对肺癌患者的生存有意义且安全。PD-L1的表达是使用PD-1/PD-L1抑制剂的晚期NSCLC的ORR预测生物标志物。CTLA-4与B7分子抗原呈递细胞(APC)结合时存在CD28/CTLA-4免疫调节系统,可降低T细胞活性,阻止T细胞活化通道在肿瘤中发挥免疫抑制作用。

Opdivo(Nivolumab纳武单抗)和Yervoy(ipilimumab易普利姆玛)是PD-1/CTLA-4的第一个组合,在转移性黑色素瘤中显示出安全性和优越的疗效。CheckMate 067的长期随访结果表明,Opdivo(Nivolumab纳武单抗)单药治疗或与Yervoy(ipilimumab易普利姆玛)联合治疗可改善患者的ORR、PFS和OS。Opdivo(Nivolumab纳武单抗)+Yervoy(ipilimumab易普利姆玛)组的3年和4年生存率分别为58%和53%。在Amr Menshawy的研究中,在黑色素瘤患者中,单独使用Opdivo(Nivolumab纳武单抗)或与Yervoy(ipilimumab易普利姆玛)联合使用比单独使用Yervoy(ipilimumab易普利姆玛)或化疗更有效。Opdivo(Nivolumab纳武单抗)显著延长了PFS和更高的反应率。2016年,Opdivo(Nivolumab纳武单抗)和Yervoy(ipilimumab易普利姆玛)在美国和欧盟获批用于治疗非原发性黑色素瘤。联合免疫疗法治疗黑色素瘤、肺癌和肾癌的临床试验仍在进行中。

联合治疗似乎是最好的策略。然而,我们也应该努力寻找生物标志物,如绝对淋巴细胞计数和肿瘤浸润性T细胞来预测治疗反应,这不仅有助于免疫治疗的发展,还可能实现个性化治疗。

CheckMate 568 (NCT02659059)是一项大型单臂2期研究,用于一线Opdivo(Nivolumab纳武单抗)加Yervoy(ipilimumab易普利姆玛)治疗NSCLC。主要终点是独立审查的客观缓解率(ORR),次要终点是TMB的ORR分析。结果表明,无论PD-L1的表达水平如何,TMB≥10mut/Mb都与Opdivo(Nivolumab纳武单抗)加Yervoy(ipilimumab易普利姆玛)治疗反应的增强有关,ORR>40%。虽然本研究在三个实验中测量了TMB,但TMB的定义点无法统一;因此,本研究没有对TMB进行总结分析。

与化疗相比,联合治疗可以实现更长的OS、PFS和更高的ORR,然而,与联合治疗相关的不良反应风险高于Opdivo(Nivolumab纳武单抗)单药治疗组。

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关键词:
Opdivo,纳武单抗,黑色素瘤,抑制剂,肺癌,治疗,细胞,肿瘤

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