非活动性HBsAg携带者需要治吗？如何治？临床治愈率高吗？

编者按：由于我国HBV感染以围产期或婴幼儿为主，且免疫耐受期患者每年以10%左右自发地向免疫清除期过渡而成为HBeAg阴性慢性HBV感染者，导致免疫控制期（非活动性HBsAg携带状态）的人数明显增加[1]，一般认为此类人群进展缓慢，国内外指南多不推荐治疗。然而由于我国乙肝歧视仍然较为严重，同时随着慢乙肝临床治愈概念的普及，许多非活动性HBsAg携带者（IHCs）有强烈治愈乙肝的意愿。另外，随着慢乙肝临床治愈研究的不断深入，对IHCs人群临床治愈的研究逐渐丰富，这些研究均证实IHCs采用基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）的治疗策略可获得较高的临床治愈率，IHCs临床治愈的证据逐步夯实，这也将为IHCs积极开展抗病毒治疗提供数据支撑。

肝霖君认为，现有抗病毒策略治疗IHCs的疗效佳，临床治愈率最高可超90%，这对于IHCs摘掉乙肝的帽子及改善远期结局均是值得一试的。肝霖君将为大家分享IHCs需要进行抗病毒治疗的最全证据。与对免疫耐受期的定义的争议不同，国内外指南对IHCs的定义大致相同，均为低水平HBsAg (多为 < 1000 IU/mL) 、低HBV DNA (多为 < 2000 IU/mL) 和持续ALT正常的无肝脏疾病的HBeAg阴性慢性HBV感染者，但不同指南对IHCs是否需要启动抗病毒治疗的认识尚未达成统一：2015年APASL指南[2]和2018年AASLD指南[3]中，此期人群通常不推荐抗病毒治疗，建议定期门诊复诊，长期随访，监测病情变化。但2017年EASL[4]建议对该期有肝硬化、肝癌家族史或肝外表现的人群，即使不符合抗病毒治疗指征均可以抗病毒治疗。我国2019年《慢性乙型肝炎防治指南》[5]中认为IHCs中部分HBV DNA阳性的人群在符合治疗指征的情况下仍建议抗病毒治疗。

非活动性HBsAg携带者疾病进展风险较高

有研究显示获得HBeAg血清学转换而变为IHCs的人群中有14-24%可能进展为HBeAg阴性慢乙肝，有近20%可能逆转为HBeAg阳性慢乙肝[6-8]。

台湾的研究发现 IHCs在随访期间，有16%-47%出现ALT升高 > 2 ULN， 25年累积肝硬化发生率达15%，出现病毒再激活的患者20年累积肝硬化发生率达46%[9,10]。

意大利的一项研究显示79例IHCs在随访期间有29%进展为HBV DNA > 2000 IU/mL的活动期状态[11]。

台湾一项研究对1932例IHCs进行平均13.1年的随访，发现IHCs的肝癌发生风险和肝病相关死亡风险是健康人群的4.6倍和2.1倍[12]。

因此，IHCs进展为活动期肝炎和发生肝硬化或肝癌甚至死亡的风险仍然存在。且目前各大指南对于ALT正常的定义也存在一定差异，因此基于不同定义的ALT阈值对IHCs进行诊治可能会使部分人群丧失最佳治疗时机。

随着年龄的增加，慢性HBV感染者肝组织病变程度加重，年龄是IHCs疾病进展的独立危险因素[12-14]。且HBV在传代过程中与宿主免疫系统发生相互作用，会随着HBV感染的时间而不断累积。肝脏的胶原成分的增加是肝脏纤维化进展的重要因素之一[13]。因此尽早对IHCs进行治疗可帮助更多的慢性HBV感染者尽快改善疾病进展风险。

基于种族差异，亚洲非活动性HBsAg携带者疾病进展比白种人严重

有研究显示，随访近20年，连续数年HBV DNA低于检测下限的白种人IHCs的累积HBsAg清除率可达32%-45%[15]。发生肝硬化和肝癌的风险及肝脏相关致死率也和未感染的人群是相似的，且这部分人群均显示肝组织无明显病变，所以不推荐进行抗病毒治疗。

然而我国多家医院对诊断为IHCs的临床病理特点进行了研究，肝脏活检发现这些人群肝脏病理并非正常，25%-61.96%的IHCs存在中重度肝脏纤维化改变，3.3%-61.96%存在中重度肝脏炎症，甚至有10%左右的IHCs有肝硬化的发生[16-19]。

各大指南对于IHCs的判断均需要反复的随访和多次监测，鉴于影像学判断肝脏疾病状态仍然受到机体自身因素影响过大，导致对于肝脏疾病状态的判断仍然存在很大的误差。而且很多HBV感染者对肝脏活检的排斥，这会使得部分中重度肝炎/肝纤维化患者甚至至少10%的肝硬化患者错失治疗机会。

有研究显示亚洲IHCs发生肝癌的风险是欧洲人群的10倍（分别为0.2/100人·年和0.02/100人·年）[20]。

因此，人种不同，疾病的预后不同，亚洲 IHCs若能积极抗病毒治疗，则可大大降低疾病进展风险、有效改善远期预后。

基于PEG IFNα治疗非活动性HBsAg携带者的临床治愈率高

一项针对中国研究的荟萃分析显示，IHCs的外周血Treg细胞含量低于慢性HBV携带状态，免疫抑制相对较轻[21]。IHCs的免疫功能优于慢性HBV携带状态，可能有利于取得更好的治疗应答。近年来，随着对于IHCs群体的关注度越来越高，IHCs相关临床治愈研究逐渐增多，我们总结发现：在基于PEG IFNα的抗病毒治疗方案下，IHCs可获得较高的临床治愈率，在HBsAg极低的人群中甚至可达100%。

一

来自首都医科大学附属北京地坛医院的研究入组初治HBsAg < 100 IU/mL，HBV DNA ≤ 100 IU/mL的60例IHCs，分为治疗组和未治疗组，其中20例接受PEG IFNα治疗72周，随访24周，40例未治疗仅随访。96周时，治疗组HBsAg清除率和HBsAg血清学转换率均显著高于未治疗组（65% vs. 0%和60% vs. 0%）。基线HBsAg < 10 IU/mL的IHCs的HBsAg清除率可达80%[22]。

二

来自首都医科大学附属北京佑安医院的研究将144例IHCs分为两组，治疗组102例，对照组42例。治疗组中HBV DNA < 20 IU/mL者给予PEG IFNα单药治疗，20 IU/mL ≤ HBV DNA < 2000 IU/mL者给予PEG IFNα联合阿德福韦酯（ADV）治疗，疗程为96周。治疗组48周HBsAg清除率及血清学转换率分别为29.8%和20.0%，96周可达44.7%和38.3%，均显著高于对照组（HBsAg清除率为2.5%，未出现HBsAg血清学转换）。其中基于PEG IFNα治疗的HBV DNA < 20 IU/mL的IHCs的HBsAg清除率可达51.1%[23]。

治疗组的HBsAg清除率和血清学转换率

三

郑州大学第一附属医院的相关研究纳入32例基线HBsAg < 20 IU/mL的IHCs，按照患者意愿1:1分为接受PEG IFNα治疗或不接受任何治疗仅随访监测。预期治疗48周，可在HBsAg清除时或治疗的任何时间停止治疗。治疗组接受平均19.7周（中位16周）的治疗，便有高达93.8%的IHCs获得HBsAg清除，31.2%获得HBsAg血清学转换。在平均随访时间12.6个月期间，未治疗组无人获得HBsAg清除，有1例进展为HBeAg阴性慢乙肝患者[24]。

四

厦门长庚医院的相关研究纳入38例IHCs，HBsAg均 < 15 IU/mL。根据患者意愿分为PEG IFNα治疗组（12例）和对照组（26例）。治疗组皮下注射PEG IFNα-2b 180µg/周，疗程24周。对照组未给予抗病毒治疗，中位随访55.7周。24周时，PEG IFNα-2b治疗组中83.3%获得HBsAg清除，41.6%获得HBsAg血清学转换，均显著高于对照组[25]。

五

最近，西安交通大学第二附属医院的相关研究入组HBsAg ≤ 1500 IU/mL，HBeAg阴性伴/不伴HBeAb阳性，HBV DNA < 2000 IU/mL，ALT正常的IHCs。根据患者意愿接受PEG IFNα单药治疗 (治疗组) 或未治疗仅随访 (对照组) 。治疗组患者治疗48周，随访24周；对照组患者随访72周。PP分析显示PEG IFNα单药治疗组HBsAg清除率达到50.7%，HBsAg血清学转换率达38.8%，均显著高于对照组的2.1%和0.7% (P < 0.001)。对于基线HBV DNA < 20 IU/mL的IHCs经PEG IFNα单药治疗48周的HBsAg清除率高达80%[26]。

PEG IFNα治疗的HBsAg清除率和血清学转换率

六

德阳市人民医院的相关研究纳入90例HBsAg < 1000 IU/mL，HBV DNA < 2000 IU/mL的IHCs。根据患者意愿分为治疗组（27例）和对照组（63例）。治疗组接受PEG IFNα-2b和TDF联合治疗至少48周。对照组不接受任何治疗。治疗组第12、24、36和48周的累积HBsAg清除率分别为7.4%、40.7%、55.6%和55.6%。随着治疗时间延长，累积HBsAg清除率逐渐升高。对照组未出现HBsAg清除。进一步分析显示当基线HBsAg < 100 IU/mL时，48周HBsAg清除率为65.0%；当基线HBsAg < 50 IU/mL时，48周HBsAg清除率高达70.6%[27]。

治疗组与对照组不同时间节点的HBsAg清除率比较

七

中南大学湘雅医院的相关研究纳入39例HBsAg < 1000 IU/mL，HBV DNA < 2000 IU/mL的IHCs，治疗组19例，对照组20例。治疗组接受PEG IFNα-2b治疗48周，随访24周。对照组未治疗患者则观察72周。接受PEG IFNα-2b治疗的IHCs，48周有84.2%获得HBsAg清除，68.4%获得HBsAg血清学转换。按基线HBsAg水平分层，HBsAg < 100 IU/mL的患者HBsAg清除率为93.3%，HBsAg < 10 IU/mL的患者HBsAg清除率为100%。对照组在72周内未出现HBsAg清除[28]。

治疗组患者HBsAg清除和血清学转换的累积发生率

肝霖君有话说

以往有研究认为抗病毒治疗IHCs的疗效不佳且容易产生耐药，然而基于现有越来越多证据证实，采用基于PEG IFNα的治疗策略不仅可以减少耐药的风险，还能帮助IHCs更快更好地获得临床治愈从而脱掉乙肝的帽子。

现有指南认为，判断HBeAg阴性、低HBV DNA水平和ALT正常的慢性HBV感染者是否处于真正的非活动性HBsAg携带状态，还是处于HBeAg阴性慢性肝炎静止期，均建议对这类人群的HBV DNA和ALT水平进行多次监测。但由于IHCs的病程处于波动状态，且基于大部分指南认为IHCs病程较轻，较少有IHCs会进行肝脏活检，导致疾病进展不易被察觉，部分人群错失治疗时机。综上，只有尽早合理的抗病毒治疗才能更好帮助IHCs获得临床治愈，降低疾病进展风险。而随着IHCs临床治愈证据的不断夯实，IHCs人群纳入指南抗病毒治疗推荐意见应该指日可待。

参考文献：

[1] Chu CM, Liaw YF. Natural history of hepatitis B virus infection. In: Hepatitis B virus in human diseases, 2016: 217-247.

[2] Sarin SK, Kumar M, Lau GK, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update[J]. Hepatol Int, 2016, 10(1): 1-98.

[3] Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599.

[4] European Association for the Study of the Liver. Electronic address eee, European Association for the Study of the L. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol, 2017, 67(2): 370-398.

[5] Chinese Society of Infectious Diseases CMA, Chinese Society of Hepatology CMA. Guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B (version 2019)[J]. J Clin Hepatol, 2019, 35(12): 35(12).

[6] Chu CM, Hung SJ, Lin J, et al. Natural history of hepatitis B e antigen to antibody seroconversion in patients with normal serum aminotransferase levels[J]. Am J Med, 2004, 116(12): 829-834.

[7] McMahon BJ, Holck P, Bulkow L, et al. Serologic and clinical outcomes of 1536 Alaska Natives chronically infected with hepatitis B virus[J]. Ann Intern Med, 2001, 135(9): 759-768.

[8] Hsu YS, Chien RN, Yeh CT, et al. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 2002, 35(6): 1522-1527.

[9] Chu CM, Liaw YF. HBsAg seroclearance in asymptomatic carriers of high endemic areas: appreciably high rates during a long-term follow-up[J]. Hepatology, 2007, 45(5): 1187-1192.

[10] Tai DI, Lin SM, Sheen IS, et al. Long-term outcome of hepatitis B e antigen-negative hepatitis B surface antigen carriers in relation to changes of alanine aminotransferase levels over time[J]. Hepatology, 2009, 49(6): 1859-1867.

[11] Brunetto MR, Oliveri F, Colombatto P, et al. Hepatitis B surface antigen serum levels help to distinguish active from inactive hepatitis B virus genotype D carriers[J]. Gastroenterology, 2010, 139(2): 483-490.

[12] Chen JD, Yang HI, Iloeje UH, et al. Carriers of inactive hepatitis B virus are still at risk for hepatocellular carcinoma and liver-related death[J]. Gastroenterology, 2010, 138(5): 1747-1754.

[13] 谢龙腾, 胡爱荣, 蒋素文, et al. 慢性乙型肝炎病毒感染者1397例肝组织病理和临床特征分析[J]. 中华临床感染病杂志, 2016, (1): 7-12.

[14] Chen YC, Chu CM, Liaw YF. Age-specific prognosis following spontaneous hepatitis B e antigen seroconversion in chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 2010, 51(2): 435-444.

[15] Invernizzi F, Vigano M, Grossi G, et al. The prognosis and management of inactive HBV carriers[J]. Liver Int, 2016, 36 Suppl 1: 100-104.

[16] 黄珊, 何清, 唐奇远, et al. 91例非活动性HBsAg携带者肝组织病理特点的研究[J]. 中国病毒病杂志, 2012, 2(01): 58-61.

[17] 陈进, 卞冬雪, 叶卫江. 68例非活动性HBsAg携带者的肝组织病理及相关危险因素分析[J]. 浙江实用医学, 2013, 18(06): 383-385.

[18] 李嘉, 赵桂鸣, 朱理珉, et al. 免疫耐受期和非活动复制期乙型肝炎病毒感染者的肝脏病理与临床特征[J]. 中华肝脏病杂志, 2007, 15(5): 326-329.

[19] 毛联钢, 胡爱荣, 蒋素文, et al. 非活动性HBsAg携带者110例肝组织的病理学特征[J]. 中华全科医师杂志, 2016, 15(08): 614-618.

[20] Fattovich G, Bortolotti F, Donato F. Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors[J]. J Hepatol, 2008, 48(2): 335-352.

[21] 潘宗琴, 吕红, 胡世芸, et al. 外周血CD4~+CD25~+ Treg细胞与HBV携带者相关性的Meta分析[J]. 世界华人消化杂志, 2013, 21(29): 3124-3131.

[22] Li MH, Xie Y, Zhang L, et al. Hepatitis B surface antigen clearance in inactive hepatitis B surface antigen carriers treated with peginterferon alfa-2a[J]. World J Hepatol, 2016, 8(15): 637-643.

[23] Cao Z, Liu Y, Ma L, et al. A potent hepatitis B surface antigen response in subjects with inactive hepatitis B surface antigen carrier treated with pegylated-interferon alpha[J]. Hepatology, 2017, 66(4): 1058-1066.

[24] Zeng QL, Yu ZJ, Shang J, et al. Short-term Peginterferon-Induced High Functional Cure Rate in Inactive Chronic Hepatitis B Virus Carriers With Low Surface Antigen Levels[J]. Open Forum Infect Dis, 2020, 7(6): ofaa208.

[25] 赵海东,陈灵锋,林巧欣,李艺芳.聚乙二醇干扰素α短期治疗HBsAg水平极低的非活动性HBsAg携带者的疗效观察[J].肝脏, 2020, 25(09) :937-939.

[26] Wu F, Lu R, Liu Y, et al. Efficacy and safety of peginterferon alpha monotherapy in Chinese inactive chronic hepatitis B virus carriers[J]. Liver Int, 2021.

[27] Chen XB, Liu FF, Shu FL, et al. Peginterferon alfa-2b Combined with Tenofovir Disoproxil Fumarate Induced High Clinical Cure Rate in Inactive Chronic Hepatitis B Virus Carriers[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2021: 101723.

[28] Huang Y, Qi M, Liao C, et al. Analysis of the Efficacy and Safety of PEGylated Interferon-