泊沙康唑预防重症流感患者侵袭性肺曲霉病:一项随机、开放、验证性试验

2021-08-24 15:30 古麻今醉

流感相关肺曲霉病(IAPA)是重症流感患者的常见并发症，相关死亡率较高。我们研究预防性抗真菌治疗是否能降低IAPA的发病率。

目的:流感相关肺曲霉病(IAPA)是重症流感患者的常见并发症，相关死亡率较高。我们研究预防性抗真菌治疗是否能降低IAPA的发病率。

方法: 在一项随机、开放、验证试验中，我们比较了7天静脉注射泊沙康唑预防治疗（POS组）与无预防(仅标准护理，SOC组)对因流感导致呼吸衰竭而入住重症监护室(ICU)的患者的影响。在症状出现的10天内和重症监护室入院的48小时内，聚合酶链反应证实的流感成年患者被随机分组(1:1)。主要终点是在监护治疗期间，在重症监护室入院后48小时内IAPA发生率。

结果: 88例重症流感患者被随机分配到POS组或SOC组。IAPA共发生21例(24%)，其中大部分(71%，15/21)在ICU入院48小时内诊断。与SOC (11.1%，4/36)相比，POS组的IAPA发生率(5.4%，2/37)没有显著降低；组间差异5.7%；95%置信区间10.8至21.7；p = 0.32)。早期IAPA的重症监护病房死亡率很高(53%)，尽管快速抗真菌治疗。

结论: 早期IAPA的发病率高于预期，排除了任何关于POS可预防的明确结论。尽管及时抗真菌治疗，早期IAPA的仍有高死亡率，表明替代管理策略是必需的。48小时后，仍有11%的患者出现IAPA。由于这些患者可以从预防中获益，因此可能需要差异化策略来管理重症监护室中的IAPA。

一、引言

侵袭性肺曲霉菌病(IPA)是一种威胁生命的真菌感染，通常发生在严重免疫功能低下，伴有长期、严重的中性粒细胞减少症的患者中。近年来，IPA越来越多地出现在非传统风险群体，特别是在严重病毒性肺炎的环群体中出现。最近的队列研究报告了流感相关肺曲霉菌病(IAPA)是一种严重的继发性感染，预后不良。在一项对比利时荷兰ICU收治的432名流感患者的回顾性分析中，19%的患者合并IAPA，与没有IAPA的重症流感患者相比，他们的器官支持条件更高，ICU治疗时间更长，死亡率几乎翻了一番(51%对28%)。此外，据报道，出现侵袭性曲霉菌支气管炎的流感患者死亡率高达90%，这可能影响多达30%的IAPA患者。早期诊断通常具有挑战性，烟曲霉中唑类药物耐药性的存在可能会使治疗变得更加复杂。鉴于IAPA的高发病率和高死亡率，通过给予抗真菌预防进行预防可能是一种可行的管理策略。然而，目前没有抗真菌药物被许可用于ICU患者预防治疗。泊沙康唑(POS)被证明对急性髓系白血病的中性粒细胞减少患者和异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病患者有效，在这些高危患者群体中将IPA的发生率降低至2%以下，并降低归因死亡率。良好的安全性、在肺组织中的蓄积性以及对唑类耐药烟曲霉的良好残留活性，使得该药物成为在重症监护病房中作为预防措施进行评估的合适候选药物。

然而，几个关键参数仍然未知，这阻碍了进行大规模的盲法随机对照预防试验。一个因素是重症监护室流感患者出现IPA的时间。尽管回顾性队列研究一致表明IAPA中位时间为诊断流感的3天后，这种估计受诊断程序时间的影响。排除IAPA的存在至关重要，因为有IAPA证据的患者需要立即进行抗真菌治疗。第二个因素是抗真菌预防的持续时间。流感感染可能与IPA的暂时风险有关。动物模型显示流感中细菌重叠感染的风险随时间增加。对合并感染的易感性增加可能也适用于真菌二重感染。第三个知识缺口是危重患者的POS药代动力学特征，支持使用静脉制剂的数据有限。为了深入了解上述因素，我们开展了一项概念验证、随机、开放标签的临床试点试验，对重症流感患者进行POS预防。

二、方法

（一）受试者

纳入标准为18岁或以上的患者如果因呼吸窘迫而被转入重症监护室治疗，并在重症监护室入院前7天或入院后48小时内感染聚合酶链反应确认的流感。要符合条件，与流感相容的症状必须在重症监护室入院前出现不超过10天。排除标准为妊娠、在重症监护室入院时预期生存期小于48小时、IAPA纳入研究的真菌学证据、用抗真菌药物积极治疗IPA、唑类抗真菌药物不耐受或过敏史、延长的QT间期(≥ 500 ms)、肝硬化Child-PughC级或参与另一项介入性临床试验。如果患者正在接受已知与POS有不良反应的药物治疗，则不排除患者，但根据研究方案，建议持续监测不良事件和钙调神经磷酸酶抑制剂的治疗药物监测(TDM)。符合资格标准的患者在重症监护室入院后48小时内，以1:1的比例被随机分配接受POS预防或SOC。

（二）试验过程

在纳入研究时，所有患者都接受了侵袭性真菌感染存在的综合评估，包括支气管肺泡灌洗(BAL，如果治疗医生认为安全的话)的支气管镜检查、半乳甘露聚糖(GM)检测、曲霉PCR和培养以及血清GM评估。根据方案，定义了48小时的时间窗来完成诊断评估，优先选择在重症监护室入院的第一天进行评估和随机分组。在整个重症监护室住院期间，通过类似的诊断程序评估两组患者是否存在侵袭性真菌感染。

被分配到预防组的患者在重症监护室入院后48小时内接受了第一剂POS预防。预防由市售POS静脉制剂(MSD诺沙非)组成，从随机分组当天(第1天)每天两次300 mg的负荷剂量开始，然后从第2天开始每天一次300mg的给药，总治疗时间为7天(或更短，如果出现方案规定的终点:侵袭性真菌感染的证据需要治疗和/或需要停用研究药物的不良事件)。通过中心静脉通路缓慢输注90分钟进行治疗(第一剂除外，在第一剂中允许外周静脉通路)。奥司他韦治疗在任何一组都是允许的，并且根据治疗医生的判断开始或继续。

（三）主要终点

重症监护室住院期间的IAPA发生率，由独立数据审查小组根据改良的重症监护室标准进行裁定[2]。次要终点包括IAPA诊断的时间、重症监护室和住院时间、重症监护室和住院死亡率以及在重症监护室入院后90天评估的死亡率。如果患者在第90天之前出院，当地研究者通过电话联系患者或亲属，以确保患者的状态并记录90天死亡率。不良事件记录从随机到90天后。这些事件根据美国国家癌症研究所不良事件通用终端标准4.0版进行分类。记录了早期停用研究药物的原因。

三、结果

（一）研究人群

2017年12月1日至2020年3月31日期间，在比利时、荷兰和法国的12个重症监护中心共筛查了252名重症流感患者，发现88名患者符合条件并进行随机分组(图1)。在重症监护室入院后48小时内进行基线诊断检查(血清GM和BAL GM，如果支气管镜评估可行)以排除真菌感染。研究药物在测试结果出来之前就开始使用。根据基线诊断检查的结果，15名患者在重症监护室入院的前48小时内(早期IAPA)被诊断为IAPA，因此被排除在受试者人群之外。在受试者人群的73名患者中，51%(37/73)接受了POS预防，49% (36/73)接受了SOC(图1)。受试者患者组和早期IAPA患者组在基线和重症监护室临床特征方面都很平衡(表1和补充表2)。

图1

表格1 受试者基线和重症监护治疗情况

表格2受试者人群的主要和次要结果指标

（二）疗效和安全性

在受试者人群中，在ICU住院期间，接受POS预防的患者中已证实和推定的IAPA发生率为5.4%(2/37)，接受SOC的患者中为11.1%(4/36)，组间差异为5.7%(95%CI–10.8至21.7)；p = 0.32，表2]。尽管IAPA诊断似乎出现在接受位置预防的患者在重症监护室住院期间的晚些时候[重症监护室入院后10(IQR8–12)天对5(IQR 3–8)天]，但风险比没有统计学意义[0.46(0.09–2.29)，p = 0.36](图2)。两个研究组的重症监护室和住院时间相似(表2)。在这项研究中，在平均给药4.6天后，24% (9/37)的患者过早停止了POS预防(SD 1.2)。POS预防停止的原因和不良事件被认为与治疗无关。在两个治疗组中发现了相似的3级肝酶升高率[POS预防3/37 (8%)对SOC 1/36(3%)，p = 0.61]和QT延长率[POS预防2/37 (5%)对SOC 1/36(3%)，p > 0.99]。

（三）侵袭性肺曲霉菌病

早期IAPA见于15例(占IAPA总数的71%)，晚期IAPA见于6例(占总数的29%)IAPA。所有早期IAPA患者都需要呼吸机支持，插管天数中位数为12天(IQR 7-22天)，三分之一(5/15)的患者需要ECMO。在早期IAPA病例中，入院时的真菌学检查包括BAL样本中的GM测定，比受试者人群更常见。BAL GM在11/14 (79%)早期IAPA病例中呈阳性[光密度指数(ODI) ≥ 1，阳性中位值2.9(IQR 1.4–5.6)]，8例早期IAPA患者支气管抽吸物(BA)或BAL培养物中生长出烟曲霉，1例患者另外显示出土曲霉感染的证据。BAL GM在4/6 (67%)晚期IAPA病例中呈阳性，BAL培养在2例中呈阳性。在5/13(38%)早期IAPA病例中发现阳性血清GM[ODI≥0.5，阳性中值0.7(IQR 0.6–2.3)]，根据EORTC/MSGERC标准，这些阳性患者中没有一个具有宿主因子。此外，在4例(27%)早期IAPA病例中发现了IAPA支气管炎，定义为气道斑块伴有活组织检查的菌丝，或血清或BAL或BAL培养阳性的GM。在IAPA早期，抗真菌治疗开始于ICU入院后平均3天(SD 2)案例。对9例早期IAPA病例进行了唑类药物耐药性筛查(使用EUCAST方法和临床断点的肉汤微量稀释试验或基于聚合酶链反应的TR34/L98H和TR46/Y121F/T289A耐药机制检测)，所有病例均为POS易感。尽管早期诊断和治疗，早期IAPA患者的重症监护病房死亡率为53% (8/15)。在唯一接受尸检的病人中，IAPA得到了证实。

在重症监护室住院的第8天和第12天，分别有2名患者在完成7天完整疗程后接受了预防性治疗，从而确诊了IAPA。第一个病例是一名因自身炎症性疾病接受皮质类固醇(剂量低于EORTC/MSGERC宿主因子标准)治疗的患者，他在重症监护室住院期间接受了高剂量皮质类固醇治疗。第二例患者有慢性阻塞性肺疾病(COPD)病史，并在重症监护室住院期间接受高剂量皮质类固醇治疗。唑类药物耐药性筛查为阴性。由于他们在重症监护室的住院时间分别为23天和13天，这两例晚期IAPA病例确实如此不要延长研究中POS预防组的停留时间。在SOC组的四名患者中诊断出IAPA感染，其中一名是死后诊断的确诊病例。在晚期IAPA病例中未发现侵袭性曲霉菌气管支气管炎病例或GM血清阳性。在整个研究队列中，IAPA病例的ICU死亡率高于非IAPA重症流感患者(57%对18%，p = 0.0013)。

四、讨论

我们完成了第一个针对因流感导致呼吸衰竭而入住重症监护室的重症患者进行抗真菌预防随机临床试验。IAPA在整个研究人群中的总体发病率与预期一样高(24%)。然而，由于15例IAPA病例(15/21，71%)是在重症监护室入院后立即诊断的，因此必须按照方案中的预定义将其排除在受试者人群之外。这导致IAPA在受试者人群中的发生率大大降低，因此不足以推动这项研究。尽管预防性治疗组的IAPA病例数是对照组一半(5.4%对11.1%)，但这种减少在统计学上并不显著。此外，POS预防对死亡率、呼吸支持的类型和中位持续时间或住院时间没有积极影响。我们认为，我们研究中最重要和最具临床相关性的发现是，在71%的病例中，IAPA出现在重症监护室入院时，尽管及时诊断和治疗，早期IAPA的死亡率为53%。

与晚期IAPA病例相比，早期IAPA病例显示了更晚期疾病过程的线索(血清GM阳性和气管支气管炎的存在)，而两组的宿主风险特征相似。尽管先前的队列研究表明IAPA是重症监护病房后的早期继发感染入院，我们的结果表明，大多数患者在ICU入院时可能患有IAPA病，这使得IAPA成为大多数ICU患者流感的合并感染，而不是继发感染。

鉴于IAPA的高发病率、早期病例的高比例和高相关死亡率，我们的发现支持在重症监护室入院的重症流感患者中迅速启动经验性抗真菌治疗，并在24–48小时内进行即时真菌学诊断。我们认识到，只有当支气管镜检查安全且按需进行时，以及在真菌学检查可用且周转时间短的环境中，这种方法才是可能的。曲霉菌点试验，如侧流装置试验，可能有助于这一策略。如果最初的诊断检查对IAPA没有提示性，或者支气管镜检查不可行和/或不安全，抗真菌预防可能是一种选择，因为晚期IAPA的发生率仍为11%。然而，需要一个非常大的、实用的、随机的临床试验来证明疗效。

这项研究有几个局限性。由于多种原因，我们决定在第四个流感季节不继续患者登记参加该预防研究。由于早期IAPA感染而被排除在研究之外的大部分患者质疑在重症监护室入院时开始的抗真菌预防策略的有效性。

总之，IAPA在重症监护室住院的发生率高于预期，而在该试验的剩余受试者人群中的发生率低于预期，排除了泊沙康唑作为预防药物的任何明确结论。鉴于早期IAPA的高发病率和死亡率，建议对入住重症监护室的流感患者进行及时的真菌学诊断。在早期IAPA病例中应用立即抗真菌治疗和在晚期IAPA病例中应用抗真菌预防的差异化方法的益处需要进一步研究。

评述：

重症流感合并侵袭性肺曲霉菌病（IPA）发病率高、死亡率高，因此对于重症流感合并曲霉感染的患者应该尽早诊断，及时治疗，降低患者死亡率。侵袭性曲霉病的诊断方法主要包括组织活检、影像学、培养和血清学方法等，组织活检可能会导致呼吸系统并发症和出血，并不推荐用于重症流感患者，影像学检测对IPA诊断特异性低。肺泡灌洗液支气管镜检查是推荐的一种诊断方法，可做培养，也可进行血清学检测，血清学检测对IPA的诊断具有早期、快速、敏感性高等特点，利于临床早期诊断IPA。在24–48小时内完善IPA的诊断，并根据阳性结果迅速启动经验性抗真菌治疗是改善IPA预后的关键，对于阴性结果或不具备检测条件的，应结合临床采取预防性抗真菌治疗。最后，希望未来有更多的研究探讨与IAPA相关的危险因素、致病机制、诊断标准及治疗方案，为临床工作提供新的思路和参考依据。

翻译：郭仁楠；校对：陈霞霞

润色：王璐；选题评述：肖东

原始文献：

VanderbekeL, Janssen NAF, Bergmans DCJJ, et al.Posaconazole forprevention of invasive pulmonary aspergillosis in critically ill influenzapatients (POSA-FLU): a randomised, open-label, proof-of-concept trial.Intensive CareMed.2021;47(6):674-686.10.1007/s00134-021-06431-0.

（仅供医学专业人士参考）