​专访NeuExcell创始人陈功教授:开创神经再生型基因疗法 | 未来百科010期

2021
08/25

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生物世界
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 一手访谈,为你呈现神经科学领域全球顶级科学家陈功在大脑神经原位再生的科研发现之路以及产业化落地的前景。 

撰文 | 李黎
编辑 | 王聪

一手访谈,为你呈现神经科学领域全球顶级科学家陈功在大脑神经原位再生的科研发现之路以及产业化落地的前景。

关于未来百科: 未来百科 (Next Biotech)是嘉程资本携手生物世界联合发起的访谈100位中美优秀Biotech科学家的项目,旨在真实访谈开启未来的100位Biotech的科学家,探讨生物科技/生命科学领域的全球最新技术和商业趋势,展现华人生物科技科学家在该领域的贡献与成就,剖析创新的生物科技公司的最佳商业实践,共同推进生物科技/生命科学行业在中国的茁壮成长。

第010期未来百科的访谈嘉宾,是临床前基因治疗公司NeuExcell Therapeutics创始人、暨南大学 陈功 教授。以下为文章正文。

2019年底, 陈功 辞去宾夕法尼亚州立大学的终身教授席位回国时,抱着对神经再生领域在中国大展拳脚的赤诚热望,全职加入了暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院,建立大脑修复中心,为解决重大脑疾病探索神经再生的新途径。
 
作为国际上最早在成年哺乳类动物上运用大脑内源性胶质细胞原位直接转分化为功能性神经元的先驱者之一,陈功近年来发表了一系列有关大脑原位神经再生的奠基性工作,包括首次在非人灵长类的大脑里实现原位胶质细胞向神经元的直接转分化。陈功团队还创造性地发明了运用小分子组合物将体外培养的人脑胶质细胞直接转化为功能性神经元的新方法。

2014 年,陈功在美国华盛顿神经科学大会上主持了世界首次“在体细胞转化”的专题报告会,2016年受邀 Neuron 杂志发表了关于大脑原位神经再生技术的前瞻性综述,为这一新领域指明了发展方向。

陈功作为神经再生领域全球顶级的科学家,回国前被美国宾夕法尼亚州立大学授予冠名主任教授 (Verne M., Willaman Chair Professor) ,申请了100多项专利,已经获得30多项国际授权专利,涵盖美国、中国、欧盟等国家或区域。本来可以一如既往地在实验室做自己喜欢的神经科学基础研究,但是宾夕法尼亚州立大学校方建议他开公司,因为这些专利很有应用前景,考虑到自己开创的大脑修复技术以后很有可能造福人类,陈功逐渐改变了原先只想做基础研究的想法。2015年一位宾州州大校友Charles H. Smith给陈功的实验室无偿捐款了500万美元,令他能够在神经原位再生这个新领域大展身手。2016年, Smith家族又投资了85万美元的天使轮启动基金让陈功去做公司。这家公司就是NeuExcell Therapeutics

NeuExcell Therapeutics是一家临床前基因治疗公司,专注于开发一种新型的神经再生基因疗法来治疗神经损伤和退行性疾病。NeuExcell的核心技术是基于陈功教授团队研发的利用脑内丰富的星形胶质细胞直接转化为功能性神经元进行大脑修复的平台技术,适用于许多重大脑疾病的治疗,包括脑中风、阿尔茨海默症、帕金森病、创伤性脑损伤,以及脊髓损伤和渐冻症等。
 
“以前我总觉得做教授的就应该教书育人,在实验室做实验,写文章,拿基金。开办公司以后,我的认知发生了质的飞跃。我意识到 科学家的使命不应该仅仅停留在发表文章这一初级阶段 ,更应该去着手 解决重大科学问题,特别是解决对全人类都有重要意义的问题! 陈功对《未来百科》说道。因此,将科学研究的方向与临床转化紧密地结合在一起,探索通过原位神经再生的方式来进行大脑修复,成为陈功新的事业征途。
 
神经科学的科研之路
 
未来百科:首先请介绍一下自己的背景和经历 ,为何选择神经科学作为自己研究方向。

陈功 :我经常说我要感谢初中时的一位数学老师夏新华老师,在我13岁那一年,他就告诉我要考大学,要考清华北大,以后要做科学家,做一个像陈景润一样的大科学家,从此,我就立志做一个科学家,并且矢志不渝。在江苏省盐城中学读高三考大学之前,我们的生物老师赵长胜老师对我说,“陈功,下一个世纪(21世纪)将是生物学的世纪,而大脑科学是生物学的最后一个堡垒,以后你可以去学神经科学”。最终,我报考了复旦大学神经生理学专业。从此,我就和大脑结下了不解之缘,从读本科开始研究大脑,一直到现在我仍然津津有味,我觉得大脑还有很多东西没搞清楚,还有很多不解之谜需要去探索,所以我一辈子都在做大脑研究,并且乐此不疲。

未来百科:神经科学的研究方式一般是怎样的?关注度比较高的疾病有哪些呢?

陈功 :神经科学其实跟许多其他的生物科学一样,主要都还是实验科学。很多时候我们首先要选择一个模式动物,比如以前经常用果蝇做遗传学实验,现在做神经科学研究常用小鼠、大鼠,以及灵长类动物猴子等。
 
选择什么样的模式动物,其实取决于你想解决什么科学问题。我总是强调一个人做科学研究,首先就是想解决一个什么问题,然后是这个问题有多大,你是想解决一个全世界都尚未解决的难题,还是只想帮学生赶紧发篇论文毕业。这些问题确定后开始选择模式动物、做实验、积累数据。实际上,做神经科学研究,最难的不是获得数据,而是解释数据。许多不同实验室的科学家得到了类似的甚至同样的数据,但他们的解释可能完全不一样。这就基于他们自己的认知和经验了。

神经科学领域疾病主要可以分为神经类疾病和精神类疾病。神经类疾病包括神经损伤和神经退行性疾病,比如阿尔兹海默症、帕金森综合症、脑中风,还有一些罕见病,像亨廷顿舞蹈症、渐冻症等等。最近京东副总裁蔡磊联系了我,他患上了渐冻症,我们在努力地帮助他,渐冻症成了我们主攻的方向之一。我们的目标是首先在灵长类动物猴子的脊髓中再生运动神经元,然后在渐冻症病人身上试验能否帮助他们恢复部分运动功能,并且显著延长生命,提高生活质量。
 
此外,除了神经类疾病外,还有许多精神类疾病,例如抑郁症、自闭症、精神分裂症等等。现代社会大家压力都很大,睡眠质量不高,导致精神类疾病发病率越来越高,有许多神经科学家在关注和研发精神类疾病的治疗药物。

未来百科:你提到全职回国是为了更好地进行灵长类动物实验,在美国灵长类动物实验受到很大限制吗?

陈功 :美国的灵长类动物研究限制很大,首先猴子就很少。像我之前在宾夕法尼亚州立大学时说我要做灵长类动物实验,校长说那就建一个,但其实是不太可能的,因为各种限制太多了。所以,我在2019年底辞去了宾夕法尼亚州立大学的终身教授席位,全职加入暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院,建立大脑修复中心,把神经原位再生的研究从小鼠提升到了猴子的层面进行临床前研究,通过在灵长类大动物模型的研究,探索解决人类重大脑疾病的神经再生新途径,为临床转化打下坚实的基础。
 
未来百科:你从复旦大学到中科院上海生理所,再到耶鲁大学和斯坦福大学做博后,并在宾夕法尼亚州立大学做到终身教授和冠名主任教授,一路以来,遇到过的最大的困难有哪些,又是怎么克服的呢?

陈功 :我在中科院上海生理所读博的时候,我的导师是中科院上海分院的创始人之一冯德培院士。他当时让我去研究一个非常新颖又非常困难的课题。当时在哥伦比亚大学的蒲慕明教授和他的学生丹扬在Neuron期刊上发表了一项很有意思的研究,发现神经元不光可以通过突出末梢释放神经递质,还可以通过胞体释放神经递质。冯先生对我说,“小陈啊,我还是第一次听说神经元可以通过胞体释放神经递质,你的博士论文就来做这个课题吧!”

未曾想,这个课题非常困难,我也确实记录到了神经元通过胞体释放神经递质的发生,但释放频率非常低,常常几个小时只发生几次,而且非常随机,就像中彩票一样。由于实验非常困难,我跟导师申请换课题,但冯先生说,要做就要做世界上最难的课题,不能知难而退。我只好硬着头皮做,白天做这个世界上最难的课题,晚上加班加点做自己另外设计的关于钙离子通道的课题,最终我靠自己做的课题博士毕业了。这是我第一次品尝到科学研究的艰辛,但却义无反顾地坚持了下来。

在耶鲁大学做博士后的时候,工作还算比较顺利,3年发了9篇论文,其中6篇是第一作者。后来到了斯坦福大学,我犯了一个致命的错误,那时候觉得发论文不是太难,于是就一心想着发篇大的,要么就发NatureScience,要么就不发,结果导致偏离了科学研究的本意,随大流地追求“CNS” 的光环
(Cell、Nature、Science,三大顶尖科学期刊 )。

现在我很遗憾地看到许多的年轻学者都在一味地追求发CNS,我当年也犯过这种错误。我个人认为当今的科学界被CNS绑架了,发一篇CNS的文章,就有希望找到一个好工作,于是大家都趋之若鹜,完全背离了科学研究的真谛。发CNS成了追名逐利的捷径,哪个领域热门就往哪个领域挤,CNS发什么样的文章,自己就赶时髦去做类似的工作,这其实是很可悲的事。虽然不可否认,大部分CNS文章有它的先进性和独特性,但历史上也有许多CNS论文只是赶时髦,并没有留下深远的影响

我现在经常对我的学生说,“我不要求你们发CNS,但我要求你们去解决问题,解决重大科学问题,解决对人类有意义的问题”。
 
对于我们团队来说,我们要解决的就是像脑中风、老年痴呆症、帕金森病,和渐冻症等等这些关系到国计民生的重大科学问题,但这绝非一个人短时间内能解决的,所以我们会把这些重大问题分解成若干个小问题,每个人在一个时间段内去解决一个具体的小问题。一个个小问题的解决,最终将会积累成重大突破。
 
未来百科:除了学术研究,我们了解到你也在做产业上的探索,从科研到产业,你认为做好科研应该具备哪些能力,而做好企业又应该具备哪些能力呢?

陈功 :对于做好科研,我现在大概还知道一些,而做好产业我还是个处于学习阶段的小学生,但我可以分享一点点初步的认识。我觉得做好科研最大的品质并不是一个人多聪明,这一点我和施一公的观点是一致的,而在于你是否能看准一个目标然后持之以恒地去挖掘。一个人考上了大学,考上了研究生,能读博士了,智商肯定没问题。我觉得最最重要的就是坚持,要有坚定的目标和远大的理想,然后为了这个目标和理想而奋斗。
 
当然,在坚持奋斗的过程中要不断与别人交流,虚心听取别人的意见,了解当前的前沿趋势。看到别人的失败,我们要从中总结教训,就像阿尔兹海默症,这么多临床试验失败了,但还是有人前赴后继的一遍遍做已经失败了的研究,这就属于不总结经验教训,只顾蒙头去做,最终还是大概率要失败的。
 
未来百科:你怎么看待最近FDA批准针对Aβ的阿尔兹海默症单抗药物?

陈功 我认为这个批准是一个错误,FDA已经有三名评审专家辞职抗议。实际上aducanumab单抗并未达到预设的临床终点,只是降低了大脑中的Aβ水平,但是降低后并没有看到对病人有实质性的益处。病人花了这么多钱买药,就不说有没有副作用,起码要有一些改善,否则病人花钱买药的意义是什么?
 
我个人认为aducanumab降低了Aβ水平,只是具有初步的科学意义,还需要在这个基础上继续研究怎么样能进一步改善患者症状。如果不能让病人真正获益,那么这个批准就是错误的。现在一些公司看到aducanumab获批后马上也开始向FDA申报,我觉得这就是割韭菜、愚弄百姓。

原位再生神经元的研究过程

未来百科:你们成功在哺乳动物大脑中将内源性胶质细胞原位转化为神经元,当时是怎么找到这样一个神经转化因子的?

陈功 :我在宾夕法尼亚州立大学拿到了终身教授职位,这意味着真正的铁饭碗,用现在的话说可以躺平了。但是我却想干一番大事业,做一些新的东西,更有意义的研究,于是我把目光投向了干细胞领域,并且与神经干细胞领域的先驱者Fred Gage合作。可是,当我们把神经干细胞注射到小鼠大脑里,结果大部分都不能存活。如果注射100万个神经干细胞,能有1万个分化成神经元就不错了,但是我们要做大脑修复,这点神经元显然是不够的。
 
2010年,正是干细胞很火的时候。日本科学家山中伸弥团队于2006年成功地发明了诱导多能干细胞 (iPSC) 技术 (2012年获得诺贝尔奖) ,其后国际上许多研究团队开始尝试在培养皿中将皮肤细胞或胶质细胞诱导为神经元,但我们知道诱导后的神经元注射到大脑还是很难存活的
 
所以,我开始思考能不能直接在大脑里原位再生神经元,这部分得益于早年在耶鲁大学时就研究过神经元与胶质细胞之间的相互作用。起初我们试验了神经转录因子Neurogenin2,但转化效率很低。后来,我读到了Fred Gage团队的一篇论文,说成年小鼠大脑的神经干细胞中有NeuroD1转录因子表达。之后杜克大学的一个教授告诉我成年的鸟类大脑中也有神经干细胞,而且也表达NeuroD1。
 
于是我们开始尝试NeuroD1,果然,把NeuroD1递送到成年小鼠大脑后,马上就有新生的神经元转化出来。这就是我们的NeuroD1诞生记。


后来我总结了在成年哺乳类动物大脑中转化神经元的基本准则:最好找那些在成年哺乳类动物脑内还能够看到有所表达的转录因子,这种转录因子很可能会给我们较高的神经元转化效率。

我们使用的NeuroD1是目前为止整个国际神经再生领域转化效率最高的,在成年小鼠和猴子的大脑皮层里都超过了百分之九十。而且我们能够在14个月大的老年痴呆症小鼠模型里高效再生神经元,这个是很难的,全世界也没有几个实验室能做到

未来百科:胶质细胞具有干性吗?这个过程的机理是怎样?

陈功 :胶质细胞有一定的干性,但是很有限,也就是说胶质细胞在损伤了以后,它会成为一种部分性质接近于干细胞的状态,但它不是干细胞,在成年哺乳类动物的大脑内很难自动转化为神经元。胶质细胞和神经元都是从祖先神经干细胞分化而来,当神经干细胞分化成神经元的时候,它会把胶质细胞相关的基因沉默掉,或者许多胶质基因从来就没开启过。同样地,当神经干细胞分化成胶质细胞的时候,它会把神经元的相关基因沉默掉或者不开启。所以,如果没有外力的推动,胶质细胞不会自动变成神经元,神经元也不会自动变成胶质细胞。

我们的转分化技术是把神经转录因子特异地表达到大脑的胶质细胞里,把胶质细胞相关基因沉默掉,把原来沉默的神经相关基因激活起来,所以就把胶质细胞变成了神经元。而胶质细胞损伤以后它虽然会退回到一种不成熟的状态,但是绝对不会百分百退回到祖先神经干细胞状态去。事实上很多科学家已经做了这样的实验,在大脑里面把胶质细胞随便怎么损伤,都非常非常难以自动分化出大量的新生而又成熟的神经元,除非通过基因敲降或者过表达,或者外加小分子干预,否则几乎不可能。

未来百科:注射神经转录因子这个过程会不会有致瘤性的风险?

陈功 :我们自从第一篇转分化的文章发表以后,就有很多人在问这个问题。事实上,我们的神经转分化技术能够显著地降低胶质细胞的成瘤性,我们大脑里的神经元本身是不成瘤的,因为神经元不分裂,所以没有神经元变成肿瘤的说法。只有胶质细胞可能过度分裂变成肿瘤,所以叫胶质瘤。胶质瘤是怎么来的呢?多半是因为大脑损伤、感染或者一些基因突变,造成胶质细胞不断分裂,如果成功逃过了免疫检查点,就有可能过度分裂并长成肿瘤。
 
我们现在的神经转分化技术,能够把损伤以后分裂型的胶质细胞摇身一变,变成了不可以分裂的神经元,所以从理论上降低了这种分裂型胶质细胞的成瘤风险。今年春天我们刚发表了一篇文章,当把NeuroD1直接表达到脑肿瘤细胞以后,脑肿瘤细胞也被转化成了神经元,这就提供有力的证据表明我们的NeuroD1是不会成瘤的,因为即使是脑肿瘤细胞,都能被NeuroD1变成神经元。

未来百科:在你看来,这种注射神经转录因子的方式,存在其他方面的临床风险吗?

陈功 :临床风险是有的,我们最近也在做大量的相关工作,如何评估和降低可能的临床风险。我个人认为最大的临床风险可能是在不该产生某种神经元的地方产生了这种神经元,我叫它“异位神经元”。比如说有人报道在帕金森病模型小鼠的纹状体里再生出多巴胺能神经元,但是正常小鼠的纹状体里大多是GABA能神经元,没有多巴胺能神经元,那么这些多巴胺能神经元就属于异位神经元,有可能扰乱乃至破坏纹状体里的正常神经环路,从而导致不可预知的大脑功能紊乱。所以,为了最大限度地降低临床风险,我们应该在大脑特定的区域产生原有类型的神经元。

未来百科:关于小分子组合物将体外培养的人脑胶质细胞直接转化为功能性的神经元是怎么做到的?

陈功 :这个小分子工作我们采用了“聪明筛选法”,而不是其他人常用的所谓高通量筛选法。我们首先通过查阅文献,确定了20个可能跟神经元再生有关的小分子,然后开始做排列组合,做了几百次实验,就找到了一个小分子组合,能够把培养的人脑胶质细胞变成神经元。当时的论文发在了Cell Stem Cell上,后来我们又进一步从九个小分子里筛出四个小分子,可以非常高效地把胶质细胞变成神经元。

目前,我们在暨南大学进一步测试各种小分子组合,试图发明一种新型的化疗药物,将大脑胶质瘤细胞转化为神经元。这跟传统的化疗药物相比具有很多好处,我们的目标不是去杀死肿瘤细胞,而是让肿瘤细胞转化为神经元,因而不会对正常细胞带来伤害,从而大大降低副作用。

未来百科 :注射神经转录因子这项 技术和干细胞的技术有没有共同之处呢?

陈功 :许多人以为我们的原位神经再生技术和干细胞再生神经元是一类的,但我个人从来不这么认为。做干细胞的通常要花巨资建一栋楼,建很多细胞培养间,培养很多细胞,然后放很多-80℃冰箱以及很多液氮罐,把干细胞冻存在里面,然后复苏、培养,年复一年的体外操作,不同实验员和不同培养液很难保证今年的干细胞品质和3年后的干细胞一模一样,最后还要注射到人体里,还有可能发生免疫排斥反应,大部分干细胞不能存活,还有成瘤风险。比如当脑中风导致一亿神经元死亡后,如果通过打干细胞来再生一亿神经元,那么就有可能需要打几十亿到上百亿的干细胞,而人类大脑中一共有860亿神经元,几十亿上百亿的干细胞那么大的体积怎么打?那些因为免疫排斥而死亡的干细胞会对大脑内部的微环境产生什么样的风险?
 
我们的原位神经再生技术则完全不同,并没有涉及任何外源干细胞,而是把大脑内源性胶质细胞直接转化为神经元 。因为胶质细胞可以分裂,所以我总是说“我们每个人其实肩膀上都扛着一个内在的细胞库”,不需要在体外再去建外源的细胞库。
 
未来百科:目前转化成功率是怎么样?距离临床应用还有多远?

陈功 :我们的NeuroD1在大脑皮层中的转化效率是百分之九十以上;NeuroD1加了一个Dlx2,可以在纹状体里转化GABA能神经元的效率是百分之八十。大脑皮层里面90%就是兴奋性的神经元,也是NeuroD1再生出来的主要类型。纹状体里面绝大部分都是GABA能神经元。这两种神经元加在一起占整个大脑神经元的90%以上,所以理论上我们能治疗90%以上的神经性疾病

创立NeuExcell,从学术到产业的演进

未来百科:可否介绍一下NeuExcell的基本情况,包括团队背景,科研产业方面的经验。

陈功 :我在宾夕法尼亚州立大学到现在已经申请了100多项专利,获得30多项国际授权专利,包括美国、中国、欧盟等等。但我现在对自己的定位仍然是科学家,其实我原来一直对于教授开公司持反对意见,一直到宾夕法尼亚州立大学催着我开了公司,当我真正意识到自己的技术以后很有可能造福全人类时,才逐渐地开始学习商业运作。宾州州大也有一个创业园,鼓励教授开公司,还把我送去创业训练营培训,结果还给了我一等奖,算是把我给“圈进去”了 (笑)

后来宾州州大的一个老校友Charles H. Smith给我们实验室无偿捐款了500万美元,让我能够真正大展身手。后来他和他的两个儿子又给了我们85万美元的启动基金,我夫人后来辞去了大学里的工作,全职去做公司了,而我还是专注于科学技术的打磨。Smith先生是真正的天使投资人,我想我们一定要努力奋斗,决不辜负他的天使般的慷慨襄助。
 
我全职回国以后,现在我们已经设立了NeuExcell集团公司,在中国设立了一家子公司,美国公司也成了集团的子公司,所以现在有NeuExcel USANeuExcell China。我们很荣幸地邀请到了诺华集团大中华区的前总裁尹旭东博士出任我们集团公司的董事长。我们的目标是要把NeuExcell建成一个全球的新诺华,在神经再生领域研发一系列治疗重大脑疾病和脊髓疾病的新药,造福千千万万的神经疾病患者。

我们现在的美国团队由董事长Peter Tombros (辉瑞前副总裁) 和CEO Ronald Lorijn (欧洲基因治疗之父,Glybera 和uniQure公司 前身的创始人) 领导。中国团队由集团董事长尹旭东博士和CEO盛健博士领导。所以我们有一个非常专业的团队在管理公司,我作为公司的创始人和首席科学官,负责给公司的科学技术把关,其他的公司运营都是由我们的CEO和董事长等人负责。

未来百科:NeuExcell的管线和目标是怎样的?

陈功 :NeuExcell的管线产品包括了许多耳熟能详的重大脑疾病,比如脑中风老年痴呆症、帕金森病、亨廷顿舞蹈症等等,以及重大脊髓疾病比如脊髓损伤和渐冻症等等,这是因为NeuExcell拥有我们自主研发的强大的中枢神经原位再生这样一个大平台技术,这个技术理论上可以治疗任何因为神经元丢失而引起的神经类疾病,所以应用非常广泛。

但作为初创公司来说,我们又需要开发自己的拳头产品,要快速向临床推进。所以,目前美国子公司现在主攻两大疾病,一个是脑中风,这是一个广谱的、大众的疾病,还有一个是罕见病,亨廷顿舞蹈症。所以,我们在管线设计上是把一个广谱病和一个罕见病结合起来,既照顾大众需求,也照顾罕见病患者的需求。目前,我们正在跟美国一家大的基因治疗公司谈关于治疗亨廷顿舞蹈症的合作协议,细节已经基本解决了,有望在这个月底正式签约。

中国子公司现在主攻渐冻症,后续的管线包括帕金森综合症和老年痴呆症。渐冻症被称为五大绝症之首,完全没有任何治疗方法,病人非常痛苦。像武汉金银潭医院张定宇院长和京东的蔡磊,都患有渐冻症。我们希望能够加快研发进度,在渐冻症领域有所突破,给病人带来一些希望。我们团队现在也正在开发针对帕金森病老年痴呆症的药物。


未来百科:目前有哪些关于临床进度的时间上的规划呢?
 
陈功 :NeuExcell刚刚完成了Pre-A轮融资,对我们向临床推进起到了加速的作用。目前,我们正在积极准备与美国FDA和中国药监局进行沟通,了解对于我们这一突破性神经再生新技术有哪些要求,我们的计划是在2-3年之内上临床。我们团队也在猴子上积极探索药物递送的安全性和有效性。一旦在猴子上取得成功,就很有可能会启动由临床医生发起的临床试验,让病人尽快用上我们的基因药。

未来百科:你觉得NeuExcell推进过程中,有哪些难点?

陈功 :目前我们主攻的是基因药。基因药跟传统的化学药不一样,最大的区别就是要制造病毒,腺相关病毒 (AAV) 。虽然AAV对人体基本上无害,但是如果注射量太大的话仍然会有风险。所以剂量是非常重要的一点,还有就是生产过程要保证AAV的高纯度。在剂量上我们倒不是太担心,因为和其他公司相比,我们用的剂量相对较低。当然,我们会在猴子上摸索出比较安全的剂量,然后再用到病人身上

未来百科:神经再生目前在全球的发展状况是怎样?都有哪些不同的技术路径?

陈功 :神经再生其实有三个路径:一个是注射外源干细胞,第二个是激活内源干细胞 (数量非常有限) ,第三个就是把内源的胶质细胞原位直接转化为神经元。其中目前最常见的、听得最多的还是干细胞移植,首先要在体外建昂贵的干细胞库,在培养箱里培养干细胞或者再做一些修饰,然后打到大脑里或者脊髓中。干细胞移植到大脑和脊髓已经做了几十年了,但到目前为止还没有任何一个成功的过了三期临床的疗法能够用来治疗脑中风或老年痴呆症,说明通过干细胞移植来进行神经再生是非常困难的
 
十多年前,当我一接触到神经干细胞移植,就意识到了干细胞的局限性,立刻改弦易辙,着手做内源性胶质细胞的神经转分化研究,因为我深知胶质细胞是可以自我分裂的,本身就是一个天然的内在细胞库,那为什么还要到大脑以外去建什么干细胞库呢?

我们做的这种大脑原位神经再生的转分化研究,从理论上讲是最有可能解决人类大脑神经再生这一世界难题的。因为胶质细胞在整个大脑和脊髓里无处不在,每一个神经元的周围都有若干个胶质细胞,所以当一个神经元死了,我们可以用它边上的一个胶质细胞来转化成一个新神经元。当这个胶质细胞变成了神经元以后,它边上的另一个胶质细胞又会一分为二地填充上去,所以不用担心胶质细胞会被用光。胶质细胞可以说是取之不尽,用之不竭的神经再生的源泉。

未来百科:你觉得原位神经再生距离上市应用还有哪些困难要克服呢?

陈功 :我觉得我们神经再生的基因药要想上市,最大的困难还是究竟能够在患者大脑或者脊髓里再生出多少功能性神经元?一旦有了大量新生神经元并且能够行使功能,那么病人就一定会获益。所以,我常说我们做神经再生的一定要定量,不能简单地定性说再生出神经元了,那还远远不够。再生出多少神经元?这是个最关键的问题。比如说,要是脑中风导致10亿个神经元死亡了,那你能不能再生出一亿个新神经元?全世界几乎没有人敢提这个问题,很多做神经再生的可能也没有想过要再生一亿个神经元。

我经常说这就是我们神经再生领域的阿波罗计划!我对我们团队说,“再生1个亿神经元,这就是我的小目标”。我也把它叫做我们自己的“珠穆朗玛计划”。等我们实现了再生一亿个神经元之后,我们应该会有很多的药上市的。
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关键词:
神经元,大脑,陈功,细胞,神经

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