靶向蛋白降解剂“四驾马车”2021 H1半年报总结及管线分析

2021
08/24

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凯莱英医药
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KT-474是一种潜在的first-in-class的IRAK4降解剂,正在开发用于治疗TLR/IL-1R驱动的免疫炎症性疾病。

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随着全球药企陆续披露2021年半年报,我们关注的靶向蛋白质降解剂(PROTAC、分子胶等)领域“四驾马车”也公布了上半年的营收及研发状况:

按2021 H1总资产排名:从高到低依次为Arvinas、C4、Nurix和Kymera。

按2021 H1总营收排名:从高到低依次是Kymera、C4 、Nurix 、Arvinas。

按2021 H1研发投入排名:从高到低依次是Arvinas、Kymera、Nurix、C4。

按估值排名:从高到低依次是Arvinas、Kymera、C4、Nurix。

按药物最高研究状态排名:其中Arvinas目前有两个处于II期的药物;Nurix、Kymera、C4分别有1个药物处于临床I期,其中Nurix的临床前药物多于Kymera、C4。

除市值外,其余单位为千美元;Nurix Therapeutics数据收集截止时间2021年5月31日,其它企业截止时间均为2021年6月30日

No.1 企业简介、2021 H1营收及研发投入情况

1、Arvinas

截止2021年6月30日,Arvinas拥有资产6.4亿美元,2021 H1营收1108.4万美元,净利润9100万美元,研发投入7787.9万美元。其中2021年Q2营收554.5万美元,同比下降3.54%;2021年Q2研发投入4301.1万美元,同比增长83.68%。Arvinas是一家临床阶段的生物制药公司,运用其独有的 PROTAC® Discovery Engine 平台设计靶向嵌合体的蛋白水解或 PROTAC® 靶向蛋白质降解剂,选择性、有效地利用人体自身的天然蛋白降解和去除致病蛋白。目前拥有三个临床阶段项目:ARV-110和 ARV-766,用于治疗男性转移性去势抵抗性前列腺癌;ARV-471,用于治疗局部晚期或转移性 ER+/HER2-乳腺癌。

2、C4 Therapeutics

截止2021年6月30日,C4 Therapeutics (C4T)拥有资产5.3亿美元,2021 H1营收1720.7万美元,净利润4355.1万美元,研发投入4381.2万美元。其中2021年Q2营收为978.1万美元,同比增长1.15%;2021年Q2研发投入2328.6万美元,同比增长31.11%。C4T是一家临床阶段的生物制药公司,专注于利用人体对蛋白水平的自然调节来开发新的治疗候选药物,以靶向和破坏致病蛋白,治疗癌症和其他疾病。目前,该公司有望在2022年底之前交付四个临床阶段的项目。

3、Nurix Therapeutics

截止2021年5月31日,Nurix拥有资产5.2亿美元,2021 H1营收1210.2万美元,净利润5065.7万美元,研发投入4899.7万美元。截止2021年5月31日三个月营收709.1万美元,同比增长69.56%;其中三个月研发投入2599.4万,同比增长83.81%。Nurix是一家生物制药公司,专注于小分子疗法的发现、开发和商业化,利用集成发现平台DELigase,识别和推进针对E3连接酶的新型候选药物。Nurix的全资管线包括针对Bruton酪氨酸激酶(一种B细胞信号蛋白)的靶向蛋白质降解剂,以及Casitas B谱系淋巴瘤原癌基因b(一种调节T细胞活化的E3连接酶)抑制剂。

4、Kymera Therapeutics

截止2021年6月30日,Kymera拥有总资产4.3亿美元,2021 H1营收3722.1万美元,净利润3773.5万美元,研发投入6118.1万美元。2021年Q2营收1851.9万美元,同比增长436.2%;其中2021年Q2研发投入3522万美元,同比增长154.9%。Kymera是一家临床阶段的生物制药公司,利用Pegasus ™平台发现新的小分子降解剂,旨在利用人体的天然蛋白循环机制来降解致病蛋白。Kymera的初始项目是 IRAK4、IRAKIMiD 和 STAT3,针对 IL-1R/TLR 或 JAK/STAT 通路中的高影响因素,为治疗免疫炎症性疾病、血液系统恶性肿瘤和实体瘤提供了机会。

No.2 研发管线和药物介绍

1、Arvinas

根据该公司官网,目前拥有II期药物2个、IND申报药物1个,研究及探索阶段药物若干。

ARV-110是一种口服PROTAC蛋白质降解剂,旨在选择性靶向和降解雄激素受体 (AR),正在被开发作为男性转移性去势抵抗性前列腺癌的潜在疗法。目前,已在AR突变或过表达的临床前模型中表现出活性,这两种常见机制都是对当前可用的AR靶向疗法产生耐药性的常见机制。

ARV-471是一种口服PROTAC蛋白质降解剂,专门靶向和降解雌激素受体 (ER),用于治疗局部晚期或转移性 ER+/HER2- 乳腺癌患者。此前公布的I期临床试验中期结果显示,在平均接受过5种前期疗法治疗的ER阳性,HER2阴性乳腺癌患者中,ARV-471能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平,平均将ER水平降低62%,最多降低接近90%。而且,ARV-471对野生型ER和ER突变体均表现出降解效果。2021年7月,Arvinas和Pfizer联合宣布达成协议,共同开发和推广ARV-471。

ARV-766是一种口服PROTAC蛋白质降解剂,旨在选择性靶向和降解AR。目前正在被开发作为治疗转移性去势抵抗性前列腺癌男性的潜在疗法。ARV-766已在当前可用的AR 靶向疗法产生耐药性的临床前模型中显示出活性。

2、C4 Therapeutics

根据该公司官网,目前拥有I期临床药物1个,临床前及发现阶段药物若干。

CFT7455是一种口服MonoDAC降解剂,靶向 IKZF1/3,是目前进展较快的分子胶药物。用于治疗多发性骨髓瘤 (MM) 和非霍奇金淋巴瘤 (NHL),包括外周T细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。2021年8月,FDA授予 CFT7455治疗MM孤儿药称号。2021年6月,在第16届恶性淋巴瘤国际年会上公布了该药的临床前数据,证明CFT7455与cereblon高亲和力结合,在临床前 NHL模型中诱导IKZF1有效和深度降解。

CFT8919是EGFRL858R的有效和选择性BiDAC降解剂,EGFR L858R是超过三分之一突变型EGFR肺癌肿瘤的驱动突变。2021年6月,C4T提供了临床前数据,表明CFT8919单药在EGFR L858R驱动的NSCLC的体外和体内模型中均具有活性,而不会在EGFR中的发生耐药性继发性突变,这其中还包含EGFR T790M和C797S突变的类似模型。

CFT8634是一种口服靶向BRD9的BiDAC降解剂,用于治疗滑膜肉瘤和 SMARCB1 缺失的实体瘤。C4T预计在2022年中期之前提交IND申请。

3、Nurix Therapeutics

根据该公司官网,目前拥有I期临床药物1个,临床前药物3个,优化及发现阶段药物若干。

NX-2127是一种口服的BTK降解剂,具有免疫调节药物 (IMiD) 活性,IMiD通过靶向E3连接酶促进转录因子Aiolos的降解用于治疗复发性或难治性B细胞恶性肿瘤,目前I期临床试验正在招募中。来自试验剂量递增部分的初始药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 数据预计将在2021年底之前发布。

NX-1607是一种口服的 CBL-B抑制剂,目前开发用于免疫肿瘤学。CBL-B是一种免疫细胞胞内的负调节免疫检查点,调控T细胞活化,同时也是一种E3连接酶。已有研究表明CBL-B抑制剂能够刺激免疫细胞分泌IL-2(T细胞活化的标志),增强T细胞反应,增强过继性细胞治疗和动物模型上显示出抗肿瘤效果Nurix预计在2021年下半年启动 NX-1607的I期试验。

NX-5948是一种口服的BTK降解剂,设计为没有IMiD活性,用于治疗某些B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病。Nurix预计在2021年下半年启动 NX-5948在血液系统恶性肿瘤患者中的I期试验,并计划在2022年将适应症扩展到自身免疫性疾病。

4、Kymera Therapeutics

根据该公司官网,目前拥有I期药物1个,临床前药物2个,发现阶段药物若干。

KT-474是一种潜在的first-in-class的IRAK4降解剂,正在开发用于治疗TLR/IL-1R驱动的免疫炎症性疾病,例如特应性皮炎、化脓性汗腺炎、类风湿性关节炎等。IRAK4是参与炎症的关键蛋白,由Toll样受体 (TLR) 和 IL-1受体 (IL-1R)介导,这些途径的异常激活是发生多种免疫炎症的根本原因。与靶向单一细胞因子的单克隆抗体相比,KT-474旨在更广泛地阻断TLR/IL-1R介导的炎症,通过消除 IRAK4的激酶和支架功能来实现通路抑制。目前,Kymera正在与赛诺菲共同开发KT-474 (SAR444656)。

KT-413是一种IRAKIMiD降解剂,目前被开发用于治疗复发性/难治性 MYD88突变的DLBCL。IRAKIMiDs是一种新型异双功能降解剂,旨在用单个小分子降解IRAK4和IMiD底物,包括 Ikaros和Aiolos。IRAKIMiDs协同靶向MYD88-NFkB和IRF4-1型干扰素通路,以增强和扩大多种情况下的抗肿瘤活性。Kymera计划于2021年下半年向FDA提交IND。

KT-333是一种选择性STAT3降解剂,用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤,以及自身免疫性疾病和纤维化。最新临床前研究显示,KT-333对野生型和临床相关突变型STAT3均有活性。STAT3降解剂在体外和体内均可导致ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),以及携带STAT3突变体的NK/T细胞淋巴瘤,和ALK阴性ALCL细胞系的生长停滞和细胞死亡增加。在动物实验中,每周静脉给药后可导致动物体内ALK阳性ALCL肿瘤消退。Kymera计划在2021年第四季度向美国FDA提交IND申请。

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关键词:
恶性肿瘤,降解剂,管线,分析,药物,靶向,临床,细胞

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