新药巡礼：PD-1的“最佳辅助”，NKTR-214的联用之路

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说到近几年最为成功的抗肿瘤药物，K药（pembrolizumab）和O药（nivolumab）必然占据一席之地，两者分别在2020年实现了144亿美元和78亿美元的傲人收入。随着以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抗肿瘤药物取得巨大的成功，众多企业瞄准相关靶点开展了令人窒息的同质化竞争。然而也有企业另辟蹊径，在惨烈的靶点竞争中不当红花，甘当绿叶，以药物联用的方式搭上明星药物的顺风车。

本文将重点介绍NKTR-214，一款聚乙二醇化IL-2在研产品，现被开发与K药和O药联用治疗实体肿瘤。

No.1

IL-2与PD-1

白细胞介素-2（IL-2）是一种重要的细胞因子，在维持先天性和适应性免疫应答以及机体内环境稳定中发挥重要作用。在人体内，效应T细胞（Teffs）被抗原呈递细胞激活后产生IL-2，进而促进包括效应和记忆T细胞、自然杀伤（NK）细胞和调节性T细胞（Tregs）等在内的多种免疫细胞的存活和增殖。

IL-2通过多种途径调节免疫刺激和免疫抑制之间的平衡：一方面，IL-2通过诱导CD4+T细胞增殖和分化为辅助性T细胞（包括Th1和Th2细胞）以及增加CD8+效应T细胞和NK细胞的数量和活性来促进免疫应答。另一方面，IL-2也同时通过STAT5磷酸化及其他途径，促进具有免疫抑制性的CD4阳性和Foxp3阳性Tregs的生成和稳定来抑制免疫反应。

上述IL-2的多效调节效应是通过不同免疫细胞表达的IL-2受体的可变结构所介导的。IL-2受体由三个亚单位组成：IL-2Rα（CD25）、IL-2Rβ（CD122）和普通γ链（CD132）。异二聚体IL-2Rβγ，由CD4+、CD8+T细胞和NK细胞表达；异源三聚体IL-2Rαβγ，由Tregs和2型固有淋巴细胞（ILC2）组成性表达。

在体内，Tregs通过主动调节的方式抑制存在于正常机体内潜在的自身反应性T细胞的活化与增殖，从而会导致免疫抑制的发生。若能仅刺激IL-2Rβγ而不影响IL-2Rαβγ，就能最大限度发挥IL-2的免疫刺激作用，从而提升PD-1等免疫检查点抑制剂的临床效果。

No.2

聚乙二醇化技术

聚乙二醇（PEG）是由多个乙二醇首尾相连聚合而形成的长链，因其具有良好的生物相容性，且可以引入多种官能基团，形成多种聚乙二醇衍生物的特性，在药物修饰方面具有较为广泛的应用。聚乙二醇化（PEGylation）药物因引入PEG，从而拥有了药物体内有效浓度时间长、避免被迅速酶解、缓慢释放维持血药浓度等优点。

由于高纯度的聚乙二醇衍生物很难合成、聚乙二醇衍生物相对较多导致成药难度增加等原因，PEG合成及修饰技术在全球范围内都有较高的技术壁垒。

据Allied Market Research 的报告，2017 年全球聚乙二醇修饰药物市场规模为103.88亿美元。目前，全球已上市的聚乙二醇化药物主要集中于聚乙二醇化的重组凝血因子、干扰素等产品。另有赛妥珠单抗（certolizumab）为代表的PEG修饰单抗药物创造出了优异的市场表现。

No.3

NKTR-214

成药机制

早在上世纪80年代，FDA就已批准IL-2药物用于晚期肾癌和恶性黑色素瘤等癌症的临床治疗。然而，由于IL-2半衰期短，临床用药量大等缺点，导致其治疗窗口小且毒副作用大，临床使用严重受限。

NKTR-214是由NektarTherapeutics开发的新一代PEG化的IL-2药物。其创新地将6个PEG分子与IL-2相连形成NKTR-214前药（下图紫色），该前药本身并无药物活性，在注射进入体内后，PEG基团不可逆地脱落并形成具有药物活性的2-PEG和1-PEG活性成分。二者对IL-2Rβγ受体具有较高亲和力，而对IL-2Rαβγ受体亲和力较低，从而在刺激免疫系统（激活CD8+T细胞和NK细胞）的同时减少了对Tregs增殖的促进作用。

此外，NKTR-214单药临床试验结果表明NKTR-214除了促进CD8+T细胞和NK细胞对肿瘤微环境的浸润外，还有效地增加了肿瘤微环境中淋巴细胞PD-1的表达量，增强肿瘤反应性CD8+T细胞的识别功能。还增加了肿瘤细胞表面PD-L1的表达，为相关免疫检查点抑制剂提供了治疗空间。

临床表现

目前，NKTR-214主要的临床发力方向为其与O药、K药以及Vaccibody AS的VB10.NEO联用治疗实体肿瘤。其中，VB10.NEO是Vaccibody开发的治疗性DNA疫苗，利用癌症患者自身的肿瘤特异性抗原（neoantigen）对患者进行个性化治疗。而与BMS的合作则要追溯至2018年的情人节，彼时BMS以36亿美元的高额代价获得了NKTR-214的部分权益。

2016年10月，一项开放标签、剂量递增和队列扩展的I/II期研究（NCT02983045）在美国、加拿大和欧洲启动，以评估nivolumab联合NKTR-214治疗局部晚期或转移性实体瘤。该项试验共纳入了6种肿瘤类型，包括黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、，尿路上皮癌、转移性乳腺癌和结直肠癌等。

目前，该项I/II期临床试验中转移性黑色素瘤适应症的试验数据已公布。试验结果显示，38名受试者的中位随访时间为29.0个月，客观缓解率（ORR）为52.6%（20/38），完全缓解率（CR）为34.2%（13/38）。共有47.4%（18/38）受试者的病灶完全清除。50%（5/10）肝转移患者达到完全缓解。

在无进展生存期（PFS）方面，nivolumab联合NKTR-214中位PFS为30.9个月（95%CI;5.3;NE）。优于nivolumab单药治疗时的6.9个月的中位PFS。

此外，在与nivolumab联用BMS的ipilimumab（CTLA-4单抗）比较中，NKTR-214在完全缓解率、中位PFS等方面有优势。

目前，无论是单抗或是ADC均面临着热门靶点内的激烈竞争，在明星药物的阴影下，后续药物想要实现“后来居上”难度极大。NKTR-214等相关产品通过新技术搭上重磅药物的“顺风车”，实现双赢局面。

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