研究报告 | 靶向DLL3药物在研现状

2021
08/24

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柏思荟
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DLL3靶点作用机制Notch信号通路:DLL3是一种抑制Notch的配体。抗体靶向小细胞肺癌表明的DLL3分子和T细胞表明的CD3分子,CD3靶点结合T细胞表明的CD3后激活T细胞并作用于表达有DLL3分子的癌细胞,从而达到治疗的目的。

DLL3靶点介绍

DLL3是一种高度肿瘤选择性的细胞表面靶点,主要表达于神经或者神经内分泌肿瘤,包括小细胞肺癌(SCLC)、大细胞神经内分泌癌(LCNEC)、胃肠道神经内分泌瘤(GI-NEC)、小细胞膀胱癌(SCBC)、多形性胶质细胞瘤、转移性去势性前列腺癌、肺神经内分泌瘤等,尤其是SCLC,超过80%的SCLC有DLL3的阳性表达,而正常肺癌组织及癌旁组织中不表达。


DLL3靶点作用机制

Notch信号通路:DLL3是一种抑制Notch的配体。Notch的活化以及上调表达可以诱导肿瘤的形成,促进肿瘤的发展;而在神经内分泌肿瘤中,Notch的活化以及上调表达可以抑制肿瘤生长,由此,Notch信号通路是神经内分泌肿瘤,尤其是SCLC,肿瘤发生、疾病进展和化学抗性中的关键因素。DLL3通过与Notch受体相互作用抑制Notch信号通路的激活,并可以与DLL1和Notch1受体结合抑制修饰并促进Notch1受体降解,从而达到抑制Notch信号通路的活化以及上调表达。DLL3的表达直接受转移因子ASCL1(神经母细胞特异性转移因子,bHLH家族成员)调控,ASCL1对神经内分泌细胞的发育至关重要,也是重要的致瘤因子。

图表. Notch信号通路与DLL配体

其他信号通路发挥作用:1)DLL3通过抑制Notch信号通路而激活P13K/Akt;2)参与 Wnt 信号通路的激活, 随着DLL3的上调,可观察到Wnt-1 和 Wnt-4 以及 Wnt 靶向基因(Axin-2 和 Lef-1)的表达水平上调;3)DLL3通过调节Nrarp的循环表达来调节Notch/Wnt信号通路。

DLL3 在肿瘤发生中发挥致癌或抑制肿瘤的作用,具体取决于细胞环境。据报道,DLL3 在小细胞肺癌、乳腺癌、垂体瘤和急性髓系白血病中具有致癌作用,但在肝细胞癌、神经胶质瘤、恶性胶质瘤中具有抗癌作用。

资料来源:DLL3: A New Molecular Target in Cancer - Cusabio


DLL3靶点的潜在适应症:

小细胞肺癌

DLL3主要在神经内分泌类肿瘤的细胞膜上高表达,所以DLL3是治疗神经内分泌类肿瘤的潜在药物作用靶点。2020年Lung Cancer 上发表了SCLC中DLL3流行病学研究,在1073例患者的独立肿瘤标本研究显示,DLL3阳性表达(≥25%)达到85%,DLL3高表达(≥75%)达到68%,DLL3在各个疾病分期和治疗系中均显著表达,且表达在治疗过程中保持稳定,与SCLC预后无关。

小细胞肺癌SCLC:最具致命性、侵袭性和异质性的肺癌亚型,占所有肺癌的15%;初诊时,1/3为早期疾病,其他已经发生转移;中位PFS为2-3个月;中位OS为8-13个月;5年生存率低于5%,大部分患者首次治疗后12个月内耐药、复发。每年全球SCLC有25万新病例和至少20万人死亡。

小细胞肺癌疗法困境:1)化疗后很快复发,表示干细胞表型或抗药性亚克隆扩增,干细胞信号通路复杂,单一干预疗法应用有效性限制;2)缺乏突变驱动子,造成药物设计的挑战性大;3)亚群生物标志物不明确。

小细胞肺癌的治疗:主要疗法是以铂为基础的化疗药物作为一线治疗药物,所有靶向治疗在非选择性病人中几乎无效。其治疗近30年无明显进展。最近的免疫治疗,如抗CTLA-4、抗PD-1或抗PD-L1治疗,对SCLC患者有一些有益的效果。然而,有效率约为15%。疗效有限可能有多种机制:SCLC细胞表面主要组织相容性复合体(MHC) I类分子的低表达、存在如调节性T细胞等抑制性的免疫细胞、SCLC细胞分泌的神经肽抑制抗原呈递细胞。


全球DLL3靶点在研管线

目前全球在研的靶向DLL3管线有5个,最高开发阶段临床III期间。主要开发的适应症为小细胞肺癌(SCLC),药物形式为ADC、双抗/多抗以及CAR-T。

图表. 全球DLL3在研管线汇总

资料来源:clinical trials官网


Rovalpituzumab tesirine------艾伯维,ADC,开展11项临床试验(最高III期),治疗小细胞肺癌的临床III期试验失败

Rovalpituzumab tesirine/Rova-T是由DLL3抗体rovalpituzumab和细胞毒素tesirine组成的ADC。该ADC候选药物是艾伯维2016年以58亿美元收购Stemcentrx时收购而来,当时该药正处于旨在获得FDA快速审批资格的II期研发阶段。艾伯维接手后,后续的多项临床试验进展结果未达预期。

2018年3月,II期试验的数据显示,Rova-T作为三线疗法对177例接受过至少1种铂类药物的DLL3突变阳性复发或难治性SCLC患者的客观响应率(ORR)为16%,中位生存期5.6个月,1年生存率17.5%。

2018年底, 在晚期SCLC患者的III期TAHOE试验中,服用传统化疗拓扑替康组总生存率甚至比Rova-T二线治疗组还要高,艾伯维不得不停止该试验。但当时艾伯维还不愿意彻底放弃Rova-T。

2020年,Rova-T一线治疗小细胞肺癌的临床III期试验MERU结果显示,该药物没有显示出比安慰剂更高的存活率。艾伯维正式宣布Rova-T治疗小细胞肺癌临床试验的失败。

图表. Rovalpituzumab tesirine开展的11项临床试验概况

资料来源:clinical trials官网

NCT02709889是艾伯维开展的多癌种临床试验,该试验共入组200例患者,其中101例NEC/NET(包括大细胞 NEC、胃肠胰腺 NEC、神经内分泌前列腺癌和其他 NEC/NET,NEC/NET为神经内分泌癌/神经内分泌肿瘤)和99例其他实体瘤(括黑色素瘤、甲状腺髓样癌 [MTC]、胶质母细胞瘤和其他),临床试验显示ORR 10%(0.3mg/kg的剂量,15/145),其中NEC/NET患者中ORR为13%(9/69);3级及以上不良反应率40%。

资料来源:https://doi.org/10.1038/s41698-021-00214-y

AMG757------安进,双抗,临床I期

AMG757由Amgen公司利用新一代双抗平台HLE BiTE开发的双抗(含增加半衰期的Fc)。AMG757分子结构如下图。抗体靶向小细胞肺癌表明的DLL3分子和T细胞表明的CD3分子,CD3靶点结合T细胞表明的CD3后激活T 细胞并作用于表达有DLL3分子的癌细胞,从而达到治疗的目的。目前该抗体处于一期临床阶段(NCT03319940)。

图表.AMG757抗肿瘤原理

2021年公布临床I期试验数据(数据截止2021年3月22日):

入组患者数:66例。其中73%(48例)经过1-2线治疗,27%(18例)经过3线及以上治疗。近44%(29例)接受过PD-1/L1治疗,脑转移24%(16例),肝转移47%(31例)。给药方案:0.003mg to 100mg IV every 2 weeks

试验结果:有效性:ORR为20%(13/64),其中3-100mg剂量给药的ORR为27.5%。DCR(疾病控制率)为47%。15%患者完成6个月的治疗。安全性:3级及以上不良反应发生率27%(18例)。

资料来源:2021年ASCO会议

HPN328------Harpoon Therapeutics,临床I/II期,三抗

该抗体由Harpoon公司开发,靶向CD3,ALB(白蛋白)和DLL3。其中靶向ALB的抗体(单链抗体scFv)是为了增加抗体的半衰期。该抗体结构采Harpoon公司的TriTAC™平台,抗体大小约50kD,因此与其它双特异抗体相比,其渗透性较强。该抗体目前处于临床1期,用于治疗小细胞肺癌(NCT04471727)。

临床前试验数据:HPN328临床前体内试验显示较好的抗肿瘤活性。该药物在食蟹猴中的终末半衰期68-79小时。

图表.HPN328结构及体内药效


BI 764532,双抗,临床I期

BI764532是由BI开发的DLL3×CD3的双抗,临床前试验显示该候选药物在体内具有肿瘤抑制活性,该药物可以诱导DLL3依赖的T细胞定向裂解肿瘤细胞,并募集T细胞到冷肿瘤组织使肿瘤消退,此外临床前试验还检测到PD-1、PD-L1和LAG-3的上调。

图表.BI764532结构及体内药效

资料来源:DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-0926



小结

全球DLL3在研管线集中度低、临床开发阶段偏早期(1个项目临床III期,4个项目临床I期)。目前临床III期的Rova-T临床效果不及预期,BMS直接宣布该药物治疗小细胞肺癌失败。全球管线剩下的是三个处于临床I期的抗体项目和一个处于临床I期的CAR-T项目:三个抗体项目,Amgen的AMG757、Harpoon的HPN328和BI的BI764532都是通过CD3激活T细胞特异性靶向DLL3高表达的癌细胞,临床前及临床阶段都展示出较好的抗肿瘤活性。

DLL3在神经内分泌肿瘤的细胞表面高均匀的表达,而在正常组织细胞的细胞质中含量低,以及在肿瘤发生发展中的重要生物学功能,所以靶向DLL3治疗神经内分泌肿瘤成为当下研发的热点。


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关键词:
细胞,表达,临床,肿瘤,治疗

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