结合PROTAC和分子胶,清华大学饶燏团队开发双重蛋白降解剂

2021
08/23

+
分享
评论
生物世界
A-
A+

能否设计一个同时具有PROTAC和分子胶这两种技术特征的分子,将二者的优势进行结合呢?


撰文 | 王聪
编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文


靶向蛋白质降解(TPD)是一个很有前途的研究领域,迅速引起了学术界和制药业的广泛关注和研究。TPD技术利用泛素蛋白酶体系统,通过小分子诱导目标蛋白降解。


PROTAC(Proteolysis-Targeting Chimera)分子胶Molecular Glue靶向蛋白质降解(TPD)的两种主要模式。


PROTAC由三部分组成,包括用于结合目标蛋白的配体、用于募集E3连接酶的另一个配体和有助于将目标蛋白锚定到E3泛素连接酶以促进其泛素化和随后的蛋白酶体降解的连接子(Linker)


与PROTAC类似,分子胶也可以引起靶蛋白的泛素化降解。与PROTAC相比,分子胶是小分子量化合物,可触发靶蛋白和E3泛素连接酶之间的紧密蛋白-蛋白相互作用。


PROTAC和分子胶都有各自的优点和局限性。例如,PROTAC更适合合理设计,而且PROTAC技术也已经取得了许多突破,并开始进入临床试验。然而PROTAC通常相对较大,有时成药性不足。相比之下,分子胶在分子量和成药性方面具有明显优势,但分子胶设计困难,目前成功案例很少。


能否设计一个同时具有PROTAC和分子胶这两种技术特征的分子,将二者的优势进行结合呢?


2021年8月20日,清华大学药学院饶燏团队在 Cell Research 期刊发表了题为:Merging PROTAC and molecular glue for degrading BTK and GSPT1 proteins concurrently 的研究论文。


该研究首次开发了一种双重机制蛋白降解剂——GBD-9,通过合并PROTAC分子胶机制,GBD-9保留了PROTAC降解BTK的能力,并且还起到了分子胶降解GSPT1的作用。



BTK蛋白(布鲁顿酪氨酸激酶)是一种酪氨酸激酶和BCR通路的关键调节剂,在多种淋巴瘤细胞中过度激活。饶燏团队之前的研究已经表明PROTAC技术可以实现对野生型和突变型BTK蛋白的有效降解。


GSPT1是一种翻译终止因子,它通过结合eRF1来识别终止密码子,迫使蛋白质在翻译后与核糖体分离。GSPT1的下调可导致多种肿瘤细胞中关键蛋白异常表达、抑制增殖或诱导凋亡。最近有研究表明,分子胶可以降解GSPT1


研究团队推测,同时降解GSPT1可能会增强BTK降解剂在淋巴瘤中的治疗潜力,从而消除PROTAC在这些类型的淋巴瘤中的实际障碍。


饶燏团队首次开发了一种双重机制蛋白降解剂——GBD-9,通过合并PROTAC和分子胶机制,GBD-9保留了PROTAC降解BTK的能力,并且还起到了分子胶降解GSPT1的作用。



这种双重蛋白降解剂GBD-9在弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL急性髓细胞白血病(AML)细胞系中成功招募E3连接酶Cereblon,高效降解BTK和GSPT1。


依鲁替尼(ibrutinib)是一种小分子BTK抑制剂,用于淋巴瘤治疗,这项研究显示,GBD-9对多种弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)急性髓细胞白血病(AML)细胞系的抗增殖作用比依鲁替尼大得多。



总的来说,该研究提供了对整合PROTAC和分子胶特性的蛋白降解剂设计见解,并且表明这种方法有可能克服BTK抑制剂无法治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL急性髓细胞白血病(AML)的问题。


论文链接:

https://www.nature.com/articles/s41422-021-00533-6



  
本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
细胞淋巴瘤,降解剂,BTK,连接酶,TPD,蛋白

人点赞

收藏

人收藏

打赏

打赏

我有话说

0条评论

0/500

评论字数超出限制

表情
评论

为你推荐

推荐课程


社群

精彩视频

您的申请提交成功

确定 取消
剩余5
×

打赏金额

认可我就打赏我~

1元 5元 10元 20元 50元 其它

打赏

打赏作者

认可我就打赏我~

×

扫描二维码

立即打赏给Ta吧!

温馨提示:仅支持微信支付!