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JAMA子刊：肾腺素给药时间对成人院外心脏骤停结局的影响

2021

08/23

临床科研与meta分析

A-

A+

该研究的结果表明，如果在心肺复苏 (CPR) 期间使用肾上腺素，则在复苏尝试的早期给予更有可能有益。

摘要

重要性：已发现给予肾上腺素与院外心脏骤停 (OHCA) 后生存机会增加有关，但最佳给药时机尚未得到充分研究。

目的：确定 OHCA 后肾上腺素给药时间与患者结局之间是否存在关联。

设计、设置和参与者：该队列研究包括 2011 年 4 月 1 日至 2015 年 6 月 30 日期间由紧急医疗服务 (EMS) 人员治疗的大于 18 岁的 OHCA 成人。初始心律分层为最初可电击（心室除颤或无脉性室性心动过速）或不可电击（无脉电活动或心搏停止）。符合条件的个体是从复苏结果联盟心脏流行病学登记处公开的、未识别的患者级别数据中确定的，该登记处是一个前瞻性登记处，用于登记北美 10 个地点的接受 EMS 治疗的非创伤性 OHCA 成人。数据分析于2019年5月至2021年4月进行。

暴露：高级生命支持 (ALS) 培训的 EMS 人员到达现场与第一次院前静脉内或骨内给予肾上腺素之间的时间间隔。

主要结果和测量：主要结果是出院后的存活率。在每个初始心律队列中，在 EMS 到达现场后任何时间（分钟）接受肾上腺素治疗的患者与在同一时期内有接受肾上腺素治疗风险的患者进行匹配，使用时间依赖性倾向评分计算如下：患者人口统计学特征、骤停特征和 EMS 干预。

结果：41079 名符合条件的个体（中位[四分位距]年龄，67[55-79]岁）中，26579 名 (64.7%) 为男性。共有 10 088 人 (24.6%) 最初具有可电击心律，30 991 人 (75.4%) 具有不可电击心律。接受肾上腺素治疗的患者包括 8223 名 (81.5%) 具有可电击心律的患者和 27901 名 (90.0%) 具有不可电击心律的患者。在可电击心律队列中，以 5 分钟为时间界限，对 EMS 到达后至使用肾上腺素的时间进行分类，0 到 5 分钟之间接受肾上腺素的风险比（RR）最高（1.12；95% CI，0.99-1.26）；然而，这一发现在统计上并不显著。将应用肾上腺素的时间作为一个连续变量，EMS 到达后至给药时间每过 1 分钟，出院存活率 RR 下降 5.5%（95% CI，3.4%-7.5%；肾上腺素给药与匹配时间之间的相互作用，P < .001）。在不可电击心律队列中，接受肾上腺素与出院存活率相关的 RR 在 0 到 5 分钟之间最高（1.28；95% CI，0.95-1.72），虽然没有统计学意义，但EMS 到达后至给药时间每过 1 分钟，出院存活率 RR 下降 4.4% （95% CI，0.8%-7.9%；交互作用的 P = .02）。

结论和相关性：在患有 OHCA 的成人中，出院存活率因肾上腺素给药的时间而异，不管是可电击还是不可电击心率，肾上腺素给药延迟都会降低的延迟给药而降低 OHCA 的出院存活率。

院外心脏骤停 (OHCA) 是一个具有高死亡率的重大公共卫生问题，在美国每年影响超过 350,000 人。静脉和骨内注射肾上腺素已广泛用于院前环境中的 OHCA。在最近的一项随机临床试验中，在成人 OHCA 中使用肾上腺素可提高生存率。然而，关于肾上腺素给药最佳时机的证据不足。2020 年国际心肺复苏和心血管急救科学共识及治疗建议和2020 年美国心脏协会心肺复苏和心血管急救指南建议对具有不可电击心律的个体尽快给予肾上腺素（强烈推荐，证据质量低），并建议对于可电击心律在初次除颤尝试失败后尽快给予肾上腺素（弱推荐，证据质量低）。这些建议的低质量证据表明，肾上腺素给药的最佳时机是一个现有的知识空白。

2019 年的一项系统评价表明，先前评估肾上腺素时间的研究结果不一致，存在严重的偏倚风险。值得注意的是，纳入的研究均未涉及一个重要因素：复苏时间偏倚。在评估骤停期间干预（例如肾上腺素）的时间时，考虑这种偏差至关重要。患者在骤停干预前无法实现自主循环恢复 (ROSC)。因此，晚期干预组的复苏持续时间往往更长，并且存在偏倚，与早期干预组相比更容易受到伤害，因为较长的复苏持续时间与较差的结果相关。

解决复苏时间偏差和时变混杂因素的一种方法是时间依赖性倾向评分和风险集匹配分析，据我们所知，尚未用于评估 OHCA 肾上腺素给药的时间。本研究的目的是使用这种方法来确定肾上腺素给药的时间是否与 OHCA 患者的生存和功能结果相关。

一般结果

共有 41 079 名中位（四分位距 [IQR]）年龄为 67 (55-79) 岁的成年人（26 579 名男性 [64.7%] 和 14 481 名女性 [35.3%]；19 名患者缺少性别信息），包括 10 088 (24.6%) 名可电击的患者和 30 991 (75.4%) 名不可电击的初始心律，符合纳入分析的条件（下图）。573 名可电击者 (5.7%) 和 417 名 (1.3%) 不可电击者的功能结果数据缺失。

表 1 描述了参与者的特征。接受肾上腺素治疗的 OHCA 患者包括 8223 (81.5%) 名具有可电击心律的患者和 27901 名 (90.0%) 具有不可电击心律的患者。EMS 到达和肾上腺素给药之间的中位 (IQR) 间隔在可电击心律的患者中为 7.3 (5.3-10.0) 分钟，在非电击心律的患者中为 8.1 (6.0-11.0) 分钟。

使用风险集匹配，8213 名接受肾上腺素治疗的初始心律患者和 27882 名不可电击患者分别与接受肾上腺素治疗风险的患者进行了匹配（表 2）。在匹配的高危患者中，6626 人（80.7%）在可电击节律队列中和 23729 人（85.1%）在非电击节律队列中在匹配后接受了肾上腺素治疗。在两个队列中，所有变量的标准化差异均在 0.25 以内，表明匹配后平衡良好。对于可电击节律，在 ALS 训练有素的 EMS 人员到达与肾上腺素给药之间的中位 (IQR) 间隔，肾上腺素组为 7.0 (5.0-9.0) 分钟，高危组为 10.0 (8.0-14.0) 分钟。对于不可电击节律，ALS 到达和肾上腺素给药之间的中位 (IQR) 间隔，肾上腺素组为 8.0 (6.0-11.0) 分钟，高危组为 12.0 (9.0-15.0) 分钟。

没有时序变量的分析

对于可电击心律，与接受肾上腺素治疗的风险组相比，接受肾上腺素治疗与出院存活率无关（RR，0.96；95% CI，0.89-1.03）（表 3）。尽管接受肾上腺素与良好的功能结果无关（RR，0.95；95% CI，0.87-1.04），但肾上腺素与院前 ROSC 相关（RR，1.16；95% CI，1.12-1.21）。

在不可电击心律队列中，肾上腺素组和高危组之间的出院生存率（RR，1.01；95% CI，0.88-1.15）和良好的功能结果（RR，0.84；95% CI，0.68-1.02）没有差异。然而，接受肾上腺素与院前 ROSC 相关（RR，1.35；95% CI，1.31-1.40）。

使用时序变量进行分析

图 1 和表 3 显示了与结果相关的肾上腺素给药的 RR，根据可电击心律的肾上腺素给药时间进行分层。时间依赖性倾向评分匹配队列中用于分析肾上腺素给药和出院存活率的 RR 点估计值，ALS 到达后 0-5 分钟为 1.12（95% CI，0.99-1.26），5 到 10 分钟为 1.07（95% CI，0.97- 1.17），10 到 15 分钟为 0.80（95% CI，0.66-0.98），15 到 20 分钟为 0.55（95% CI，0.33-0.89），超过 20 分钟为 0.13（95% CI，0.05-0.37）（图 1A 和表 3）。将肾上腺素的时间作为一个连续变量处理，EMS 到达后每延迟1分钟，出院存活率 RR 降低 5.5%（95% CI，3.4%-7.5%；交互作用，P < .001）（图 1A），功能结果降低 6.4%（95% CI，3.8%-8.9%；交互作用，P < .001）（图 1B）。相比之下，EMS 到达后，院前 ROSC 的 RR 每延迟 1 分钟增加 1.4%（95% CI，0.2%-2.7%，交互作用，P = .02）（图 1C）。

图 2 和表 3 显示了与结果相关的肾上腺素给药的 RR，根据非电击心律的肾上腺素给药时间进行分层。肾上腺素给药和出院存活率的点估计，0 至 5 分钟为 1.28 (95% CI, 0.95-1.72) , 5 至 10 分钟为 1.14 (95% CI, 0.96-1.34) ，10 到 15 分钟为 1.01 (95% CI) , 0.75-1.35) ，15 到 20 分钟为 0.60（95% CI，0.31-1.15），超过 20 分钟为 0.36（95% CI，0.11-1.23）（图 2A 和表 3）。将肾上腺素的时间作为一个连续变量，存活到出院的 RR 每分钟降低 4.4%（95% CI，0.8%-7.9%；交互作用，P = .02）（图 2A）和功能结果的每分钟下降 7.1%（95% CI，1.7%-12.3%；交互作用，P = .01）（图 2B）。经过 ALS 培训的 EMS 人员到达后，院前 ROSC 的 RR 每分钟增加 1.5%（95% CI，0.6%-2.4%，交互作用 P = .001）。

敏感性分析

基线特征和匹配队列具有良好的匹配后平衡。匹配队列中与结局相关的肾上腺素给药风险比与主要分析的结果相似。接受肾上腺素的 RR 点估计值，与根据肾上腺素给药时间分层的结果相关。对于可电击的心律，在所有敏感性分析中，肾上腺素给药的时间与出院存活率和良好的功能结果相关。相比之下，对于非电击节律，在无替代风险组匹配和旁观者目击的 OHCA 的分析中，肾上腺素给药时间与出院存活率或良好的功能结果无关。排除那些在经过 ALS 培训的 EMS 人员到达后 5 分钟内出现 ROSC 或 TOR 的患者的敏感性分析显示，结果与可电击和不可电击心律的主要分析相似。

Okubo 等人观察到，对于初始可电击（心室颤动/无脉性室性心动过速）或不可电击的心律（无脉电活动和心搏停止）的院外心脏骤停 (OHCA) 成人患者，肾上腺素给药与出院存活率和出院时良好的功能结局之间存在时间依赖性关联。该研究的结果表明，如果在心肺复苏 (CPR) 期间使用肾上腺素，则在复苏尝试的早期给予更有可能有益。作者使用了大量数据集（来自北美的 > 40 000 名患者）和时间依赖性倾向评分匹配来限制复苏时间偏差。在 CPR 期间，随着 CPR 持续时间的增加，更可能发生肾上腺素治疗，但需要更长时间的 CPR 尝试也与较差的结果有关，并且可能会使观察结果偏向于肾上腺素的有害治疗效果。这种偏倚风险可以通过比较在给定的复苏分钟数后接受肾上腺素的患者与在复苏过程中在同一分钟内接受肾上腺素风险的类似患者（即正在进行的 CPR 但未给予肾上腺素）来降低。

我们最近对肾上腺素在 CPR 中的作用的大部分了解来自 PARAMEDIC-2 随机临床试验，该试验在英国 8014 名 OHCA 患者中比较了肾上腺素与安慰剂，结果表明与安慰剂相比（未调整的优势比，1.39 [95% CI，1.06-1.82]；P = .02），肾上腺素增加了自主循环 (ROSC) 的恢复（36% 对12%）和出院存活率（3.2% vs 2.4%）。较低的总生存期归因于紧急呼叫和研究药物给药之间的中位时间为 21 分钟。该研究提出的主要担忧是关于次要终点，例如肾上腺素是否会增加幸存者的脑损伤，或者是否有助于在更可能出现严重脑损伤的心脏骤停晚期实现 ROSC。具体而言，肾上腺素组与安慰剂组神经功能不良的幸存者比例增加（126 名患者中的 39 名 [31.0%] 与 90 名患者中的 16 名 [17.8%] 的神经功能不良，各组分别为4015 名患者中的 39 名 [1.0%] 与 3999 名患者中的 16 名 [0.4%]）。另一个担忧是肾上腺素的使用增加了随后死亡患者的重症监护入院率。 PARAMEDIC-2 的二次分析表明，肾上腺素的使用与非幸存者捐赠的器官数量和器官移植受者数量的增加有关。当考虑到器官捐赠和移植时，肾上腺素的使用从不具有成本效益的选择变成了具有成本效益的干预措施。

Okuda 等人的研究证实了 PARAMEDIC-2 研究的另一个次要发现，即与安慰剂相比，肾上腺素对 ROSC、出院存活率和有利功能结果的任何有益治疗效果随着给药时间的增加而下降，任何有益治疗对初始非电击心律的影响更大。尚无肾上腺素治疗院内心脏骤停 (IHCA) 的随机临床试验。对于 IHCA，心脏骤停的给药时间比 OHCA 短得多。然而，一项观察性研究支持 IHCA 人群早期给药的重要性，该研究使用来自美国心脏协会获取指南复苏登记处的数据。在这项针对初始非电击心律患者的研究中，首次使用肾上腺素每延迟 3 分钟，生存率就会逐步下降。然而，对于可电击心律，倾向评分匹配来自同一 IHCA 登记处的数据复苏时间偏差的研究发现，在 CPR 的前 2 分钟内给予肾上腺素与 ROSC 降低、出院存活率和出院时良好的神经学结果相关。

肾上腺素，1 mg，在 CPR 期间用作“钝性工具”，以提高 ROSC 率和出院存活率。在复苏尝试的早期给予肾上腺素具有更显著的治疗效果，尤其是对于不可电击性心脏骤停。此外，这种药物可能会增加神经功能良好和不良的幸存者数量、非幸存者捐赠的器官数量以及移植受者的数量。Okuda 等人的研究支持在 CPR 期间使用肾上腺素的现行指南。OHCA 和 IHCA 的现行指南建议，当初始心脏骤停节律不可电击时，以及初始除颤尝试失败后，当初始心律可电击时，应尽快给予肾上腺素。

来源：

JAMA Network Open. 2021;4(8):e2120176. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.20176

JAMA Network Open. 2021;4(8):e2120725. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.20725