肺鳞癌的精准医疗探索!

2021
08/23

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e药安全
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肺鳞癌患者的治疗选择非常有限,蛋白组学的研究或可指导探索肺鳞癌的精准治疗。



不管在我国还是世界范围内,肺鳞癌仍然是癌症相关死亡的主要原因。

肺鳞癌(LSCC),是非小细胞肺癌(NSCLC)中的一个亚型,约占20-30%,仅次于肺腺癌。从历史上看,NSCLC的治疗方法是统一的,过去肺鳞癌和肺腺癌的治疗方式没有区别,然而近20年来,由于靶向药物的出现及迭代升级,肺腺癌的治疗效果越来越好,腺癌患者的生存期不断延长。肺鳞癌虽然与肺腺癌同属于NSCLC,但与肺腺癌不同,肺鳞癌患者并未能从靶向治疗中获益。1,2,3

肺鳞癌以多驱动突变为特征,其中在三个主要途径(包括FGFR1扩增、PI3K通路突变和G1/S检查点突变(如CDKN2A突变))中发现的潜在可用药靶点变异发生率就高达60%,但在临床上针对这些靶点的治疗基本都失败了。3

▲ 早期肺鳞癌靶向治疗临床试验结果

LungMap联盟正在探索其他的肺鳞癌治疗方法,但迄今为止,只有免疫疗法发展得比较好。在FDA批准几款免疫检查点抑制剂作为NSCLC的二线治疗方案后,过去几年见证了肺鳞癌患者治疗的快速转变,十多年来肺鳞癌患者的总体生存率首次得到显著改善,随着在一线治疗中加入免疫检查点抑制剂,无论作为单一疗法还是和化疗联用,肺鳞癌患者的治疗取得了进一步的发展。3

鉴于缺乏既定可操作基因组靶点,全面评估肺鳞癌的蛋白组学,将会有助于将基因组变异与分子和临床表型结合起来,并对患者实施有效分层和精准治疗。

2021年8月5日,《Cell》在线发表了迄今为止最全面的肺鳞癌分子图谱,并提供了对肺鳞癌生物学具有潜在治疗意义的深入阐述。研究人员使用了全基因组测序,全外显子组测序,RNA测序,miRNA测序,液相色谱串联质谱,基于阵列的甲基化分析和其他方法对108例未经治疗的原发性肺鳞癌肿瘤组织样本和对应的99例癌旁正常组织样本进行基因组合蛋白组学分析,结果发现:1)NSD3基因是肺鳞癌的关键驱动因素,并将其指定为潜在的治疗靶点2)部分肺鳞癌患者Np63低表达但生存素高表达,可能从靶向生存素的抑制剂中获益3) 肺鳞癌患者中Rb磷酸化可以作为CDK4/6抑制剂治疗临床试验的生物标志物4)SOX2过表达型(通常被认为“不可成药”靶点)肺鳞癌中,LSD1和EZH2可作为治疗靶点1

01  
肺鳞癌的蛋白组学全景

蛋白组学数据有助于解释拷贝数变异 (CNA) 事件的影响。在5,523个显著的顺式(cis)CNA-mRNA事件中, 2,154个与蛋白质表达一致,包括138个“癌症相关基因”(CAG)。

在重要的焦点事件中,鉴定了6个“癌症相关基因”的扩增(包括WHSC1L1,CCND1和SOX2)和29个“癌症相关基因”的缺失(包括NCOR1,SETD2和CBL)。有趣的是,WHSC1L1(NSD3)是肺鳞癌经常出现的8p11.23区域扩增的一部分,该区域还包括FGFR1。

过去一直将FGFR1扩增当成是肺鳞癌在8p11.23区域的候选驱动因素,以FGFR1扩增作为靶点进行了多项临床试验,一直没有成功。通过蛋白组学数据分析,研究人员认为其邻近的WHSC1L1(NSD3)基因才是促进肺鳞癌肿瘤发生的关键驱动因素,并将其指定为肺鳞癌的潜在治疗靶点。NSD3被证明是肺鳞癌发生的关键调节因子,介导致癌染色质的改变4

▲ FGFR1基因高水平扩增和肿瘤中的蛋白表达几乎没有相关性,反之,其邻近基因NSD3的扩增与肿瘤中的蛋白表达增加密切相关,表明在LSCC肿瘤中8p11.23的扩增是NSD3而非FGFR1,这既为FGFR1靶向治疗在该人群中的有限有效性提供了可能的解释,也为潜在的替代治疗提供了可能。

02  
新型EMT富集型肺鳞癌

研究人员对来自108个肿瘤的CNA、RNA、蛋白质、磷酸化、乙酰化数据集进行了非负矩阵分解(NMF)的单一组学和多组学聚类分析,确定了五种肺鳞癌亚型,并按照与它们相关的主要通路、先前定义的RNA簇的相似性命名。多组学聚类确定了五种肺鳞癌分子亚型,其中一种富含上皮-间质转化(EMT)。

该研究重点发现了一种与过去描述的四种肺鳞癌分子亚型不同的且以前未被重视的亚型,以激酶通路活性和上皮-间质转化(EMT)相关分子特征升高为标志,这种新亚型可能更容易发生转移,但激酶驱动的分子通路也显示出可以用来治疗的药物靶点。

ROR2已被确定为治疗开发的潜在高价值靶点,相关药物正在临床试验中PDGFRB变异可使用的药物包括伊马替尼、索拉非尼和舒尼替尼等。

▲ 五种NMF亚型中PDGFRB和ROR2的基于RTK相关性的磷位点富集分数的分布

03  
Rb磷酸化可作为CDK4/6标志物

CDK4/6通路抑制剂的缺失是肺鳞癌的普遍特征,但Rb1蛋白表达有差异,这些信息解释了为何有些病人对于CDK4/6抑制剂无应答,Rb磷酸化可以作为CDK4/6抑制剂治疗临床试验的生物标志物。

▲Rb磷酸化细胞系对CDK4/6抑制剂更敏感
04  
染色体3q可作为肺鳞癌治疗靶点

染色体3q含有鳞状细胞分化关键标记SOX2和TP63,肺鳞癌细胞系与SOX2和TP63的扩增高度相关,支持癌基因成瘾的假设。

与正常相邻组织(NAT)相比,肺鳞癌中TP63拷贝数、转录本和蛋白质丰度普遍升高,ΔNp63α是TP63基因编码的最主要的一种蛋白亚型。值得注意的是,部分肺鳞癌也具有低Np63表达,其特征是高水平的生存素(survivin)表达。生存素是一种调节细胞增殖和凋亡的蛋白质,目前靶向生存素(survivin)的抑制剂正在进行临床试验中。

▲ 高/低Np63表达对生存素抑制剂YM-155的反应

此外,在肺鳞癌中SOX2经常与TP63共同扩增,在肿瘤中也过度表达。SOX2本身通常被认为“不可成药”靶点,但研究发现在SOX2扩增的肺鳞癌细胞系中观察到EZH2依赖性,同时在以往的研究中证实LSD1(组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1)与SOX2蛋白存在显著相关性,表明由转录因子SOX2扩增或过表达驱动的肿瘤可能容易受到针对染色质修饰剂(如 LSD1和EZH2)的治疗。

▲ 肺鳞癌细胞系中shRNA的EZH2依赖性

同时,使用肿瘤的免疫特征数据追踪了免疫学上归类为“热”、“温”或“冷”的肿瘤组,以及分析了一部分肿瘤表现出与免疫检查点抑制剂(如PD-1/PD-L1)反应相关的标志物,以及与免疫逃避相关的标志物,为肺鳞癌患者的免疫治疗结果不均衡提供了一些线索。对肺鳞癌免疫状况的更深入了解最终可能会帮助提供更有效的免疫疗法和用于患者分层的标志物。

肺鳞癌患者的治疗选择非常有限,即使在了解这种疾病方面取得一点点的成功,也可能在将来使更多的肺鳞癌患者受益。相信随着研究的不断深入和新的药物逐步出现,肺鳞癌也会如肺腺癌逐步出现转变为慢性病的趋势。


参考资料: 

1.A proteogenomic portrait of lung squamous cell carcinoma .Volume 184, ISSUE 16, P4348-4371.e40, August 05, 2021

2.Genetic Changes in Squamous Cell Lung Cancer: A Review.J Thorac Oncol. 2012 May;7(5):924-33.doi: 10.1097/JTO.0b013e31824cc334.

3.New Treatment Options in Advanced Squamous Cell Lung Cancer.2019 Jan;39:e198-e206. doi: 10.1200/EDBK_237829. Epub 2019 May 17.

4.Elevated NSD3 histone methylation activity drives squamous cell lung cancer. Nature volume 590, pages 504–508 (2021). DOI: 10.1038/s41586-020-03170-y.

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关键词:
CDK4,肺鳞癌,抑制剂,标志物,肺腺癌,肿瘤,扩增

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