免疫相关不良反应如何处理？糖皮质激素影响疗效？张力教授来支招了！

*仅供医学专业人士阅读参考

近年来，许多研究证实，免疫治疗对于恶性肿瘤的疗效较好，因而在临床应用越来越广泛。

但由于应用经验不足，免疫治疗不良反应（irAE）的处理成为临床医生棘手的问题：

• 如何处理irAE？

• 糖皮质激素会影响免疫治疗疗效吗？

• 除了糖皮质激素，还有哪些方法处理irAE？

近日，在第十六届CSCO长白肿瘤高峰论坛的会场上，张力教授以“免疫相关不良反应的处理”为题进行了演讲，解答了irAE的常见临床问题。

免疫治疗是通过发动免疫系统，控制恶性肿瘤。它包括细胞因子、T细胞（检测点抑制剂、共刺激受体激动剂）、T细胞的改造、溶瘤病毒、针对其他细胞类型的治疗以及疫苗。

而这些治疗可能导致：

• 免疫平衡机制的失衡；

• 交叉抗体的产生；

• 细胞因子/化学因子相关不良反应；

• 脱靶效应；

• 肠道菌群失衡。

这便是irAE发生的机制。irAE特征包括：

▌ irAEs发生率低且轻

尽管现有的临床证据显示，irAE总体来说发生率低且较轻，以1~2级为主。

有研究分析化疗和免疫治疗的各个不良事件（AE）发生率，结果发现：总体来说免疫治疗的AE发生少于化疗。

表1 irAE与化疗相关AE的对比

值得注意的是，并非没有3~4级的irAE。严重的irAE同样可以导致患者停止治疗或者造成不可逆的器官损伤。

▌ 累及多器官

irAE可在全身多个器官观察到，且irAE显现出一定个体化的特征。对irAE陌生的医生，识别起来相对困难。张力教授列举了常见、罕见的irAE以供参考：

表2 常见、罕见的irAE

▌ irAE发作时间和持续时间不可预测

相比化疗，irAE的发作时间和持续时间或许与治疗时间不同步，且与累及器官密切相关。

有研究对CTLA-4抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂出现irAE时间进行分析。结果发现：各个器官出现irAE的时间并不相同；CTLA-4抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂时，发生irAE更多。

图1 CTLA-4抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂出现irAE时间

▌ irAE谱及发生风险不同

不同免疫检查点抑制剂irAE的发生和严重程度均不同。有研究发现，CTLA-4抑制剂发生肠炎、垂体炎、皮疹和皮肤瘙痒较多；PD-1/PD-L1抑制剂发生肺炎、肌肉关节痛、甲减和白癜风更常见。

图2 CTL-4抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂发生irAE谱

但需要注意，不同免疫检查点抑制剂的irAE谱不是绝对分开的。在免疫治疗时，不应只关注相应的免疫检查点抑制剂“常发生”的irAE。

临床医生可能有一个疑问：CTL-4抑制剂的毒性大于PD-1/PD-L1抑制剂吗？

张力教授指出，有meta分析间接地比较了2种免疫检查点抑制剂发生irAE的情况，结果发现：CTL-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂的irAE发生率并无差异。

图3 免疫检查点抑制剂联合用药发生irAE对比

▌ 免疫治疗联合其他治疗的irAE发生率更高

大量研究证据发现，免疫治疗联合用药时，irAE发生率较高：

• CTLA-4抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂联合，irAEs发生率和严重程度升高；

• PD-1/PD-L1抑制剂联合、序贯酪氨酸激酶抑制剂（TKI），须注意严重AE；

• PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗似乎降低irAEs发生率和严重程度。

免疫治疗涉及器官多、与治疗没有“明显联系”，究竟如何处理？

张力教授结合irAE管理共识和指南来支招了！

▌ irAEs的核心：糖皮质激素应用

张力教授指出，对于大多数irAEs，可以通过暂停给药±皮质类固醇激素控制和逆转；少数需要加用免疫抑制剂和终生停药。

糖皮质激素的重要性不言而喻。在使用糖皮质激素时，应当早期足量、缓慢减量，同时积极预防可能带来的AE。

表3 对于不同irAE严重程度分级，相应的策略

患者使用糖皮质激素如遇需要减量时，应当按周减量。切忌减量过快，否则可能影响下次糖皮质激素的疗效。

对于长期使用糖皮质激素的患者，应当如何预防其副作用呢？

张力教授结合NCCN 2019指南和中国国情，对于长期使用激素干预irAEs的建议有：

表4 长期使用激素干预irAEs注意事项

▌ 临床困惑：糖皮质激素影响免疫治疗疗效吗？

糖皮质激素在一定程度上会抑制免疫功能。JCO曾分别在2018、2019年发表2篇队列研究。2018年的真实世界研究结果发现使用糖皮质激素确实会影响免疫治疗的疗效；而2019年的队列研究结果认为使用糖皮质激素不会影响免疫治疗疗效。

图4 糖皮质激素使用与免疫治疗研究截图

这两个结果“截然不同”，给临床医生处理irAE带来了很大的困惑。

张力教授指出，如果是处理irAE使用类固醇激素，并不会影响免疫治疗疗效；如果出于其他的原因使用激素，会影响免疫治疗疗效。

▌ 糖皮质激素效果不好，怎么办？

大部分irAEs使用糖皮质激素能够缓解或逆转。但对于细胞因子、化学因子引起的irAEs则需要个体化诊疗策略。

张力教授认为：在出现irAE的患者使用激素无效时，应当立即考虑细胞因子引起的irAEs。同时应当考虑邀请风湿科会诊，使用针对不同的细胞因子的单抗达到缓解或逆转的目的。

本文首发：医学界肿瘤频道   本文作者：乌龙茶   本文审核：张力