幽门螺杆菌一线根除疗法的有效性比较研究

导

读

幽门螺杆菌感染是一种公认的感染性疾病，因而每个患者都应该接受治疗。多种二联、三联和四联疗法都可作为幽门螺杆菌感染的一线经验性治疗，但目前很少有这些方案的有效性比较研究，因此，来自希腊雅典亨利-杜南医院的Theodore Rokkas等人搜集了多项随机对照试验的数据，进行了一项网络荟萃分析，比较了7种一线经验性治疗方案相对于标准三联疗法的有效性，并对方案的总体有效性以及区域内的有效性进行了排序。

幽门螺杆菌感染的多种一线治疗方案有效性比较研究：一项网络荟萃分析

 

背景和目的

目前已将多种二联、三联和四联疗法作为幽门螺杆菌感染的一线经验性治疗。但是，当前却还缺少在全球和地区范围内比较这些疗法的有效性的数据。我们对已发表的随机对照试验进行了一项网络荟萃分析，比较了所有一线经验性治疗方案相对于标准三联疗法的有效性。

 

方法

对从符合条件的随机对照试验中提取的数据进行贝叶斯网络荟萃分析，比较幽门螺杆菌感染的一线经验性治疗方案的有效性，并对这些方案的有效性进行排序。通过计算累积排序概率图下面积值来决定每个方案的有效性排序。 

 

结果

纳入了68项符合条件的随机对照试验，共进行了92项配对比较，共22,975例患者随机接受了一种（共8种）一线治疗方案。

总体结果显示，仅沃诺拉赞三联疗法和反向混合疗法的治愈率> 90%。

左氧氟沙星三联疗法在西方国家的有效性最高（根除率为88.5%）。

比较后的有效性排名结果显示，沃诺拉赞三联疗法的有效性最高，而标准三联疗法的有效性最低（累积排序概率图下面积值分别为92.4%和4.7%；比值比，3.80；95%置信区间，1.62-8.94）。

 

结论

对于幽门螺杆菌感染的一线经验性治疗，沃诺拉赞三联疗法和反向混合疗法的根除率高达90%以上。左氧氟沙星三联疗法在西方国家的根除率最高。这项网络荟萃分析显示，标准三联疗法的有效性最低。

 

图文概要

进行比较的几种治疗方法包括：

1. bismuth quadruple therapy含铋剂四联疗法

2. nonbismuth quadruple therapy不含铋剂四联疗法

3. Amox-dual therapy阿莫西林双联疗法

4. Levo-therapy左氧氟沙星三联疗法

5. R-hybrid therapy反向混合疗法

6. sequential therapy序贯四联疗法

7. triple therapy标准三联疗法

8. Vono-triple therapy沃诺拉赞三联疗法

 

影响

随着抗生素耐药性的不断增加，临床医生治愈幽门螺杆菌感染的能力受到了影响，本项网络荟萃分析的结果可能意味着，现在还需要一种新的方法来比较幽门螺杆菌的治疗方案，而且现在应该从试错转为抗菌药物的管理。预计这种方法将有助于未来的指南和临床决策的制定。

 

讨论

虽然世界上感染幽门螺杆菌的患者达数十亿人，而且全球已有30来年的治疗经验，但目前理想的根除方案仍然尚不清楚。全球抗菌药物耐药性的增加威胁到了目前可用的抗菌药物的持续有效性，幽门螺杆菌的治疗也受到了影响。

到2000年，质子泵抑制剂（PPI）联合两种抗生素（最常见的是阿莫西林和克拉霉素）的三联疗法疗效已有所降低，治愈率< 80%，但仍然是世界上使用最广泛的一线治疗方案之一。幽门螺杆菌对甲硝唑和左氧氟沙星耐药性的增加导致联合这两种药物的三联经验性治疗的有效性下降。但是，与其他感染性疾病一样，基于易感性的治疗以及经证实具有稳定局部有效性的经验性疗法是有效的。

本项网络荟萃分析（NWM）比较了7种幽门螺杆菌一线经验性疗法相对于含克拉霉素的三联疗法的有效性。这些治疗方案的有效性比较研究的结果显示，沃诺拉赞三联疗法的有效性最高（累积排序概率图下面积值（SUCRA）为92.4%）。虽然反向混合疗法的治愈率不差，但与其他疗法有效性的差异并不显著。沃诺拉赞是一种新型抑酸药物，属于钾离子竞争性酸阻滞剂，目前在日本和其他一些亚洲国家可用，欧洲和美国还不可用。

然而，必须强调的是，虽然本项NWM显示沃诺拉赞三联疗法的效果良好，但在日本，因为沃诺拉赞三联疗法中克拉霉素的耐药性极高，因此沃诺拉赞三联疗法的有效性有所降低，报告的治愈率< 90%。因此，据报告，在存在克拉霉素耐药性的情况下，沃诺拉赞三联疗法的治愈率约为80%，因此大多数患者（预估为88%）不必要地接受了克拉霉素治疗，进一步导致了全球抗生素耐药性的增强。这一观点得到了日本近期报告的支持，即在克拉霉素耐药性较高的地区，沃诺拉赞-阿莫西林二联疗法的幽门螺杆菌根除率与沃诺拉赞三联疗法相似。

区域亚组荟萃分析显示，各种经验性治疗在全球不同地区的排名是不一样的，如表1所示。

表1. 本项网络荟萃分析纳入的幽门螺杆菌根除疗法的总体数据和区域数据，数据包括治愈率、直接配对比较信息和累积排序概率图下面积值。

 CrI，置信区间

因此，在西方国家，总体结果显示，标准三联疗法的有效性最低（治愈率，72.4%；95%CI，71%-73.7%），因此需强调避免将标准三联疗法作为一线经验性治疗。然而，标准三联疗法仍然是一种非常有效的基于易感性的治疗。这一观点与最近的参考指南是一致的[1]，事实上，最近发表的一篇有关幽门螺杆菌的欧洲登记研究显示，这一建议已经在欧洲临床实践中得到了积极的反映。

左氧氟沙星三联疗法、序贯四联疗法、不含铋剂四联疗法和含铋剂四联疗法的平均治愈率分别为88.5%（95%CI, 86.4%-90.4%）、87.9%（95%CI, 86.3%-89.3%）、87.8%（95%CI, 84%-91%）和81.2%（95%CI, 78.3%-83.8%）。然而，考虑到左氧氟沙星耐药性不断增强以及喹诺酮类药物的潜在不良反应，左氧氟沙星三联治疗方案应主要用作挽救治疗。因此，在西方国家，其余方案可作为一线治疗。

在东亚地区，沃诺拉赞三联疗法是最佳治疗方案，而左氧氟沙星三联疗法的效果却不是很好（治愈率，77.6%；95%CI，74.3%-80.7%），很有可能是因为在该地区左氧氟沙星的耐药率较高。

但是，在西亚地区，左氧氟沙星三联疗法的效果最好（治愈率，88.4%（95%CI，84%-6-91.1%），其次是不含铋剂四联疗法、序贯四联疗法和三联疗法。

含铋剂四联疗法在西亚地区的有效性最低（平均治愈率，70.5%；95%CI，63.8%-76.6%），因此在总体结果中含铋剂四联疗法的有效性较低。然而，必须指出的是，在这些地区往往存在药品质量较差的问题。

与西方国家相比，东亚地区的阿莫西林双联疗法的有效性更高（SUCRA，分别为57.2%和9.1%）。目前尚不清楚造成这种差异的原因，可能是由细胞色素酶CYP 2C19的遗传多态性（与PPI的强效抑酸作用有关）所引起的。虽然本项NWM无法获得相关数据，但该假设或许可以解释东亚地区和西亚地区之间治疗方案效果的差异。

没有出现不一致的情况，因此增强了本项NWM结果的可靠性。此外，通过采取严格的入选标准以及将小型RCT排除在外，本项NWM避免了可能的发表偏倚或小型研究的影响。

然而，本项NWM仍然存在一些局限性。主要的局限性在于纳入的大多数RCT不是双盲试验而是开放标签试验，存在与缺乏分配隐藏或对治疗组设盲有关的所有局限性。然而，开放标签的设计不太可能使结果产生偏倚，因为在大多数研究中，测量结局的方法都是客观的，此外，进行试验的研究人员并不清楚治疗组的情况。

另一个局限性可能在于本项NWM没有考虑到幽门螺杆菌对抗生素的耐药性且没有进行相关的亚组分析。本项NWM没有进行这类亚组分析的原因是所有纳入的研究均未提供相关的信息。但是，通过观察发表的年份，在相关的亚组分析中，我们发现，标准三联疗法的有效性随着时间的推移而发生变化，即2010年之前RCT中的标准三联疗法的有效性要优于2010年之后的有效性，也就是说，SUCRA值的大幅下降，可能间接地反映了抗生素耐药性在不断增加。但是，也可以给出其他解释，例如由于当地认识到标准三联疗法的效果较差，通常会转而使用更有效的治疗方案。

最后，一个值得关注的点是，本项NWM的主要终点是治疗方案的有效性，而没有考虑到方案的安全性。然而，在大多数研究中，不同方案的不良反应发生率似乎大致相当，因此这方面的局限性可能不会对本项NWM的结果产生影响。

幽门螺杆菌的治疗仍然挑战重重，因为抗生素耐药性还在不断出现，并影响临床医生治愈幽门螺杆菌感染的能力。最近的共识建议，不应经验性地使用克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星，除非证明这些药物对于所在地区的患者确实有效。在这一背景下，还需要一种新方法来比较幽门螺杆菌的治疗方案，为此，有观点认为，现在应该从试错转为抗菌药物的管理，就像在其他感染性疾病中一样。这个新方法要求，治疗方案的选择应局限于那些在当地人群中确实高效的优化疗法（例如，治愈率≥95%），因此应仅对符合这些标准的治疗方案进行比较。

总之，对于幽门螺杆菌感染的一线经验性治疗，沃诺拉赞三联疗法和反向混合疗法的根除率可以高达90%以上。在西方国家，左氧氟沙星三联疗法的根除率最高。有效性比较研究的排序结果显示，沃诺拉赞三联疗法是有效性最高的治疗方案，SUCRA值最高，而标准三联疗法是有效性最低的方案。然而，虽然沃诺拉赞三联疗法是最有效的一线治疗方案，但这仅仅只是在日本进行的试验得出的结果，因此还需要进行更多来自世界各地的研究。