FGFRs突变疾病模型精选

2021
08/20

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科途医学
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FGFRs 靶点及信号通路 FGFRs家族的四个蛋白(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)它们均由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三个部分组成。

FGFRs 靶点及信号通路

FGFRs家族的四个蛋白(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)它们均由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三个部分组成。其中胞外区包含3个免疫球蛋白样结构(D1-D3),D1区具有自抑制功能,D2和D3区及D2-D3的链接区则与配体结合。FGFR1、FGFR2和FGFR3的D3可发生选择性剪接,产生FGFRb或FGFRc两种亚型,D3域的不同决定了FGFRs的配体结合特异性。

FGFs在硫酸乙酰肝素糖胺聚糖(HSGAG)的协助下结合FGFRs,引起了FGFRs二聚化,导致其胞内酪氨酸激酶区的多个酪氨酸残基自磷酸化而活化;活化的FGFRs通过磷酸化而激活其底物PLCγ和信号衔接蛋白FRS2,其底物再激活下游的MEK/MAPK、PI3K/AKT、PKC、STATS等信号通路。这些信号传导途径在多种生理过程如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。除了上述正常生理作用外,FGF 和FGFR 亦可能作为致癌基因,不仅可驱动肿瘤细胞的增殖,还可介导肿瘤细胞对细胞毒性剂和靶向剂的耐药性。

FGFR 易通过基因扩增、点突变和染色体易位等形式异常激活。FGFR各亚型的异常可能与肿瘤的发生发展密切相关,包括肺癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、慢性粒细胞白血病、胆管癌、脑胶质母细胞瘤、软骨肉瘤、脂肪瘤病、膀胱癌等。

 

图1:FGFRs 信号通路示意图

FGFR基因变异通常在乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、子宫癌及膀胱癌等实体瘤中广泛存在,并且不同癌种的FGFR突变类型及频率差异较大。下表列举了FGFRs 不同基因变异在不同瘤种的分布存在情况。

 

图2:FGFRs靶点在不同肿瘤中的分布

FGFRs 靶点药物研发进展

目前,FGFRs小分子抑制剂均靶向激酶结构域中的ATP结合位点,大致分为两类:非选择性FGFR抑制剂和选择性FGFR抑制剂。

目前已上市的非选择性多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)可用于治疗存在FGFRs突变的肿瘤,但是FGFR不是其主要靶点。

 

图3:多靶点FGFR抑制剂

目前,能够实现选择性抑制FGFRs靶点的已上市药物只有厄达替尼Balversa (Erdafitinib)。另外, FDA近期正式宣布加速批准Incyte公司开发的FGFR2抑制剂Pemigatinib上市,用于治疗FGFR2基因融合或其它重排类型的经治晚期胆管癌患者。

1. Erdafitinib (JNJ-42756493)  Janssen 

Erdafitinib(厄达替尼,Balversa)是2019年FDA批准上市的首个泛FGFR抑制剂,用于铂类化疗期间或化疗后出现局部晚期或转移性尿路上皮癌,患者具有FGFR3或FGFR2基因突变,包括新辅助或辅助铂类化疗12个月内的患者。

2. Pemigatinib (INCB054828)  Incyte

Pemigatinib (INCB054828) 是胆管癌的首个靶向新药。该药是针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂,对于 FGFR1,FGFR2,FGFR3的 IC50 分别为 0.4 nM,0.5 nM,1.2 nM。在既往临床研究中已证实该药物对FGFR基因突变的肿瘤细胞具有选择性的药理学活性。此药二线治疗胆管癌患者的有效率ORR达35.5%,疾病控制率DCR为82%。2020年4月,美国FDA正式宣布加速批准Incyte公司开发的FGFR2抑制剂pemigatinib上市。

FGFRs 突变的类器官疾病模型

科途医学目前已成功构建出一批FGFRs(FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4)突变的类器官模型(PDO)及PDOX小鼠模型,并且对模型进行了以下验证:

模型的组织病理学结构(HE&IHC)

模型的连续多代次稳定扩增和传代性能

部分类器官体内成瘤模型构建,PDOX模型

OncoCode Panel(673基因)NGS 检测

这些FGFRs突变的疾病模型覆盖乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、肾癌和胰腺癌等高发瘤种,并包含以下FGFRs突变位点:

FGFR1:

● FGFR1 R91Q

● FGFR1 G103E

● FGFR1 N176K

● FGFR1 R220C

● FGFR1 M565V

● FGFR1 Amplification







FGFR2:

● FGFR2 Y119C

● FGFR2 D142A

● FGFR2 G238R

● FGFR2 S252W

● FGFR2 G345C

● FGFR2 D557N

● FGFR2 M584V

● FGFR2 Q597K

● FGFR2 K659E

● FGFR2 V702I

● FGFR2 S789Y

● FGFR2 Amplification


FGFR3:

● FGFR3 A18T

● FGFR3 P63L

● FGFR3 V117I

● FGFR3 R248C

● FGFR3 S249C

● FGFR3 G258R

● FGFR3 S371C

● FGFR3 Y373C

● FGFR3 L419F

● FGFR3 K650M

● FGFR3 G803Afs*17

● FGFR3 D786Gfs*31

● FGFR3 Amplification

FGFR4:

● FGFR4 R154H

● FGFR4 P356L

● FGFR4 A360T

● FGFR4 T405P

● FGFR4 V406dup

● FGFR4 P413A

● FGFR4 S419Y

● FGFR4 G576D

● FGFR4 V781F

● FGFR4 D785N

● FGFR4 Amplification



这些FGFRs突变类器官模型可作为FGFRs靶点药物研发及临床转化医学研究的工具,为新药研发企业及各大科研院所提供相关的研发技术服务。

FGFRs突变类器官疾病模型的验证数据展示(PDO模型和PDOX模型):

 

图4:膀胱癌KO-41723(FGFR3 Y373C突变)和卵巢癌KO-69024(FGFR2 S252W突变)类器官模型明场照片

 

图5: 胰腺癌KO-43472(FGFR1 M565V突变)和卵巢癌KO-49522(FGFR4 扩增)类器官模型HE染色

 

图6:肺癌KO-50412(FGFR3 扩增/ EML-ALK融合突变)类器官PDOX小鼠体内成瘤数据

 

图7:肺癌KO-50412(FGFR3 扩增/ EML-ALK融合突变)类器官PDOX小鼠体内成瘤照片

 

图8:肺癌KO-50412(FGFR3 扩增/ EML-ALK融合突变)类器官PDOX小鼠模型HE染色照片

FGFR1突变类器官模型精选产品列表:

 

FGFR2突变类器官模型精选产品列表:

 

FGFR3突变类器官模型精选产品列表:





FGFR4突变类器官模型精选产品列表: 

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关键词:
FGFRs,疾病,模型,突变,器官

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