东风已至：中国患者有望迎来首个IDH1抑制剂

近日，关于首款异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）抑制剂艾伏尼布（ivosidenib）的临床试验捷报频传，先后有2项关于该药治疗急性髓系白血病（AML）的重要临床研究宣布达到了预期终点。那么，这款被多家公司寄予厚望的创新药，能够乘此东风，填补我国IDH1药物的空白呢？

8月2日，国际制药公司施维雅（Servier）宣布艾伏尼布（ivosidenib）与化疗药物阿扎胞苷（Azacitidine）联合治疗先前未经治疗的IDH1突变急性髓系白血病（AML）成人患者的全球临床研究AGILE 3期试验已经提前达到了全部主要终点和关键次要终点。

次日，基石药业宣布，艾伏尼布在中国的注册桥接研究CS3010-101显示，在携带IDH1突变的复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者中，艾伏尼布显示了明确的疗效和可控的安全性，且与全球研究人群中的疗效和安全性数据基本一致。8月11日，基石药业宣布将在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布CS3010-101的临床数据。

目前，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理艾伏尼布的新药上市申请，用于治疗携带IDH1易感突变的成人R/R AML患者，并拟纳入优先评审。一旦获批，艾伏尼布将成为国内首款IDH1抑制剂。

AML与IDH靶向治疗

急性髓系白血病（AML）是成人最常见的急性白血病，是造血前体细胞中一系列基因突变的结果。其特征是骨髓细胞（母细胞）不能正常分化，导致大量未成熟的异常髓系细胞在骨髓和外周血中堆积，损害正常造血，导致严重感染、贫血和出血。虽然AML可以发生在任何年龄组，但它主要是一种老年人疾病，诊断时的中位年龄为68岁，65岁以上患者占病例的50%以上。

目前治疗AML的策略通常可分为强化治疗和非强化治疗。强化治疗通常仅限于适合的个体，对于一些年老的患者，通常伴有身体状况较差、血液储备不佳以及合并其他严重疾病的状况，只能采取低强度治疗，疗效并不理想。

不过，近年来在分子、遗传等基因层面的研究进展，让AML靶向治疗有了新的突破，有望改变这一“窘境”。研究人员发现，包括AML在内的多种肿瘤中都存在一种名为异柠檬酸脱氢酶（IDH，包括IDH1和IDH2）的基因突变，这种突变可以促进代谢产物D-2-羟基戊二酸（2-HG）的升高，而高2-HG水平会干扰细胞代谢和表观遗传调节，从而促进肿瘤的发生。

IDH突变的频率随着年龄的增长而增加，是AML中最常见的突变之一。艾伏尼布就是以IDH1作为靶点而开发研制的一款抑制剂。它能靶向作用于IDH1代谢途径，抑制突变IDH1酶的活性，以防止代谢产物2-HG的积累，从而起到抗癌作用。

IDH1抑制剂Ivosidenib

艾伏尼布最初由Agios公司与Celgene公司合作开发。2016年5月，Agios与Celgene公司达成协议，获得了在全球进行艾伏尼布开发和商业化的选择权。2018年7月，艾伏尼布经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗具有易感IDH1突变的复发或难治性AML患者，商品名为Tibsovo，成为全球首个上市的IDH1抑制剂。

2018年6月，基石药业与Agios制药公司达成独家合作与授权协议，由基石药业负责推进艾伏尼布在大中华区的临床开发与商业化。2020年12月，施维雅与Agios达成协议， 收购Agio旗下的肿瘤业务，包括其商业化、临床和研究阶段的肿瘤药物，艾伏尼布也就随着这项收购的达成易主。而施维雅公司则成了基石药业新的合作伙伴，继续推进艾伏尼布的研发和市场化。

相关临床研究

尽管几易其主，但关于艾伏尼布治疗肿瘤的临床研究却一直在有条不紊地进行着。下表汇总了艾伏尼布在治疗AML方面的关键临床研究，包含了艾伏尼布单药或与多种治疗联合用药的治疗方案。其中，大部分研究处于临床1期或2期研究阶段，前文提到的AGILE是3期试验。而在我国注册的CS3010-101是一项正在I期、多中心的单臂研究，旨在评估艾伏尼布口服治疗相关成人R/R AML患者的药代动力学特征、安全性和临床疗效等，并为相关全球关键性桥接研究提供中国数据。

有效性与安全性

检索目前已发表的艾伏尼布治疗AML临床研究的相关文献，见下表。

在有效性方面，总体研究结论支持艾伏尼布在治疗IDH1型AML具有良好的临床效果。在一项对复发/难治IDH1型AML的I期剂量递增和剂量扩展研究（NCT02074839）中，完全缓解（CR）或CR伴部分血液恢复的比率为30.4%，约41.6%的患者总体缓解。部分缓解与输血无关，与IDH1突变清除有关。与没有IDH1突变清除的患者相比，清除IDH1突变患者表现出更长的缓解期（11.1个月vs. 6.5个月）和更长的总生存期（14.5个月vs. 10.2个月）。

在安全性方面，艾伏尼布治疗中常见的不良事件多为1~2级，包括腹泻、白细胞增多、恶心、疲劳、贫血、发热、咳嗽等等。1/5的患者可能发生3级以上不良事件，常见的是QT间期延长、IDH分化综合征和白细胞增多。在艾伏尼布联合阿扎胞苷的1b/2期研究(NCT02677922)中，不良事件谱与艾伏尼布或阿扎胞苷的单一治疗经验一致。

从以往的文献来看，多数研究支持艾伏尼布对于IDH1型AML，特别是不能耐受标准治疗的老年患者，具有良好的耐受性和疗效。但也有部分回顾性研究或临床案例对于其反应率和不良事件发生率给出了不一样的结论。提示未来需要更多关于艾伏替尼治疗AML的临床数据来验证其疗效，在临床用药过程中也应做好不良事件的监测，特别是对严重不良反应的识别和处置。

上市，还有多远？

早在2020年，艾伏尼布已被国家药品审评中心纳入“临床急需境外新药名单（第三批）”，获得快速通道审评审批资格。近期，艾伏尼布又作为海外特药被多个国内保险纳入报销范围。种种迹象表明国内市场对IDH抑制剂类药物具有迫切需求。结合以往的相关研究以及本次获得的两项重要研究结果，如今，NMPA已受理艾伏尼布的新药上市申请并拟纳入优先评审。因此艾伏尼布近期还是很有希望有条件获批上市，填补我国IDH1抑制药的空白，成为治疗急性髓系白血病的新选择，让IDH1突变型AML患者，特别是对强化治疗不耐受的老年患者从中获益。

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参考文献：

[1] Courtney D,DiNardo M D,Eytan M, et al.Durable Remissions with Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML[J]New England Journal of Medicine,2018.

[2] Lachowiez C A,Borthakur G,Loghavi S, et al.8[J]A phase Ib/II study of ivosidenib with venetoclax +/- azacitidine in IDH1-mutated myeloid malignancies,2021.

[3] Logothetis C N,Talati C,Calon G, et al.Outcomes of IDH1/2 mutant AML patients treated with IDH1/2 inhibitors: A single institutional experience[J]Journal of Clinical Oncology,2021.

[4] Roboz G J,Dinardo C D,Stein E M, et al.Ivosidenib (IVO; AG-120) in IDH1-mutant newly-diagnosed acute myeloid leukemia (ND AML): Updated results from a phase 1 study[J]Journal of Clinical Oncology,2019.

[5] Dinardo C D,Stein A S,Stein E M, et al.Mutant IDH (mIDH) inhibitors, ivosidenib or enasidenib, with azacitidine (AZA) in patients with acute myeloid leukemia (AML)[J]Journal of Clinical Oncology,2018.

[6] DiNardo Courtney D,Stein Anthony S,Stein Eytan M, et al.Mutant Isocitrate Dehydrogenase 1 Inhibitor Ivosidenib in Combination With Azacitidine for Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia[J]Journal of clinical oncology,2018.

[7] Paschka P,Dombret H,Thomas X, et al.Ivosidenib Improves Overall Survival Relative to Standard Therapies in Relapsed or Refractory Mutant IDH1 AML: Results from Matched Comparisons to Historical Controls[J]Blood,2020.

[8] DiNardo C D,De Botton S,Stein E M, et al.Ivosidenib (AG-120) in mutant idh1 aml and advanced hematologic malignancies: Results of a phase 1 dose escalation and expansion study[J]Blood,2017.

[9] Roboz Gail J,DiNardo Courtney D,Stein Eytan M, et al.Ivosidenib induces deep durable remissions in patients with newly diagnosed IDH1-mutant acute myeloid leukemia[J]Blood,2020.

[10] DiNardo C D,Stein A S,Fathi A T, et al.Mutant isocitrate dehydrogenase (mIDH) inhibitors, enasidenib or ivosidenib, in combination with azacitidine (AZA): Preliminary results of a phase 1B/2 study in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML)[J]Blood,2017.

[11] Eytan M. Stein, MD, Courtney D, et al.Ivosidenib or Enasidenib Combined with Induction and Consolidation Chemotherapy in Patients with Newly Diagnosed AML with an IDH1 or IDH2 Mutation Is Safe, Effective, and Leads to MRD-Negative Complete Remissions[J]Blood,2018.

[12] Fan B,Cohen M,Nabhan S, et al.Evaluation of the pharmacokinetics of ivosidenib, an oral, targeted inhibitor of mutant IDH1, in healthy Japanese and Caucasian subjects[J]Clinical pharmacology and therapeutics,2019.

[13] Chan O,Tobon K,Asghari H, et al.Molecular profiling and outcome of patients with IDH1/2 mutated hematologic malignancies after treatment with IVOSIDENIB or ENASIDENIB[J]Annals of Hematology,2019.

[14] Megherea Oxana,Janes Carmen,Kowalski Andrew, et al.Real-world assessment of isocitrate dehydrogenase inhibitor-associated differentiation syndrome[J]Leukemia & lymphoma,2021.

[15] DiNardo C D,Roboz G J,Stein E M, et al.Ivosidenib (IVO; AG-120) in IDH1-Mutant Newly-Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (ND AML): Updated Results from a Phase 1 Study[J]Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia,2019.

[16] DiNardo C D,Foran J M,Watts J M, et al.Ivosidenib (IVO; AG-120) in IDH1-Mutant Relapsed or Refractory Myelodysplastic Syndrome: Updated Results from a Phase 1 Study[J]Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia,2019.

[17] DiNardo C D,Stein A S,Stein E M, et al.Mutant IDH1 Inhibitor Ivosidenib (IVO; AG-120) in Combination with Azacitidine (AZA) for Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (ND AML)[J]Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia,2019.

[18] Paula Hernandez Burgos,Jaymin Patel,Allan Chen, et al.Ivosidenib induction therapy complicated by myopericarditis and cardiogenic shock: A case report and literature review[J]Journal of Oncology Pharmacy Practice,2020.

[19] DiNardo C D,Stein E M,Pigneux A, et al.Ivosidenib (IVO) prior to hematopoietic cell transplant for patients with IDH1-mutant relapsed or refractory acute myeloid leukemia (R/R AML)[J]HemaSphere,2020.

[20] Paschka P,Dombret H,Thomas X, et al.Ivosidenib improves overall survival relative to standard therapies in relapsed or refractory mutant IDH1 AML: Results from matched comparisons to historical controls[J]HemaSphere,2020.

[21] Dinardo C,Lachowiez C,Borthakur G, et al.Phase IB/II study of the idh1-mutant inhibitor ivosidenib with the BCL2 inhibitor venetoclax +/-azacitidine in IDH1-mutated hematologic malignancies[J]HemaSphere,2020.

[22] Montesinos P,Recher C,Zarzycka E,Doronin V, et al.Agile: Phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled study of ivosidenib in combination with azacitidine in adults with newly diagnosed acute myeloid leukemia and an IDH1 mutation[J]HemaSphere,2020.

[23] Dinardo C,Takahashi K,Kadia T, et al. A phase 1b/2 clinical study of targeted idh1 inhibition with ivosidenib, in combination with the BCL-2 inhibitor venetoclax, for patients with IDH1-mutated (MIDH1) myeloid malignancies[J]HemaSphere,2019.