2021 WCLC | 五大国产PD-1，大放异彩

2021年世界肺癌大会（WCLC）将以虚拟会议形式举办，召开时间为2021年9月8日至9月14日。目前文摘正文于北京时间在8月19日正式发布。【ONCO前沿】第一时间整理出国产免疫药相关的部分研究，以供大家参考学习。

P15.02-特瑞普利单抗联合双铂化疗作为潜在可切除非小细胞肺癌的新辅助治疗

研究背景

以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的新辅助治疗在早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出抗肿瘤活性。NCT04144608是一项II期单臂试验，旨在探讨新辅助特瑞普利单抗联合双铂类化疗对潜在可切除非小细胞肺癌（NSCLC）初治患者的抗肿瘤活性、安全性和可行性。

研究方法

入组均为潜在可切除NSCLC（IIIA-IIIB）、非驱动基因突变的患者，且在术前接受了两个周期的特瑞普利单抗（240mg d1）、白蛋白结合型紫杉醇（260mg/m² d1）（非鳞状细胞癌：培美曲塞500mg/m² d1）和卡铂（AUC 5 d1）或顺铂（75mg/m² d1）m² d1），Q3W。在新辅助治疗完成后3-5周内进行术前影像学评估和手术指征评估。不能接受手术的患者继续1-2个周期的新辅助治疗后进行评估。手术后30天内，再给予2个周期的特瑞普利单抗加化疗辅助治疗，随后进行13个周期的特瑞普利单抗单药治疗（240mg，Q3W）。主要终点为R0切除率（定义为获得R0切除的接受手术的患者人数除以参与该项目的所有患者），次要终点为病理完全缓解（pCR）、主要病理缓解（MPR）、新辅助免疫疗法的安全性和可行性。通过RNA测序（RNA-seq）、全外显子组测序（WES）和T细胞受体测序（TCR-seq）确定疗效和不良事件的相关生物标志物。

研究结果

截至2021年4月1日，共有18例患者入组并接受新辅助治疗。经过2-4个周期的新辅助治疗，15例患者（2个周期：12例；3-4个周期：3例）降期并达到手术标准。3例患者选择其他治疗（1例患者拒绝手术，2例患者不适合手术）。中位年龄为57岁（范围：41-70），13名患者（13/15，86.7%）为男性。12名患者（12/15，80.0%）患有鳞状细胞肺癌，8名患者（8/15，53.3%）被确定为IIIB期疾病。18例患者的R0切除率为83.3%（15/18）。8名患者（8/15，53.3%）达到MPR，其中6名患者（6/15,40.0%）获得pCR。未出现手术并发症。中位随访时间为6个月（范围：3-14），无任何复发或死亡。未观察到3-4级治疗相关不良事件（TRAE），4名患者（4/15，26.7%）报告了1-2级TRAE。最常见的TRAE是转氨酶升高。

结论

特瑞普利单抗联合含铂双药化疗在潜在可切除非小细胞肺癌中具有良好的临床疗效，患者耐受性较佳。

P16.04-一项评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和白蛋白紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的II期临床研究

研究背景

NMPA已批准卡瑞利珠单抗联合化疗作为NSCLC的一线治疗方案。随着研究发现，细胞毒性化疗和血管生成抑制剂可能会增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。CAPAP-LUNG是首个卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和白蛋白紫杉醇无铂一线治疗非鳞状NSCLC的单臂、多中心、II期试验。

研究方法

该研究纳入无EGFR和ALK突变的IIIB-IV期非鳞状NSCLC患者。入组患者接受卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和阿帕替尼。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点是客观缓解率（ORR）和由RECISTv1.1评估的DCR。

研究结果

2020年8月18日至2021年4月1日期间，共有8名可评估患者。客观缓解率（ORR）为50%（4/8，95%CI 17.5-82.6），疾病控制率（DCR）为62.5%（5/8，95%CI 25.9-89.8）。研究治疗耐受性良好，2名（15.4%）患者出现3级治疗相关不良事件，无4级治疗不良反应。3级治疗相关不良事件为中性粒细胞计数减少（1[7.7%]）、肝功能损害（1[7.7%]）和肺部感染（1[7.7%]）。其中有一名几近瘫痪的女性患者经治疗后，身体状况有所改善，活动度增加。

可评估患者中最佳反应

结论

卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和阿帕替尼用于晚期非鳞状NSCLC的一线治疗显示出良好的抗肿瘤活性和安全性。

P16.07-ARC-10:Zimberelimab± Domvanalimab与标准化疗在一线、PD-L1高表达、转移性NSCLC中的3期研究

研究背景

既往研究表明，在转移性NSCLC患者中，PD-L1高表达的肿瘤与PD-1/L1单克隆抗体（mAb）治疗相关的抗肿瘤活性之间存在一定相关性。早期研究表明，当PD-1通路抑制联合阻断免疫抑制性T细胞免疫球蛋白和ITIM域（TIGIT）通路时，与单独抑制PD-1通路相比，PD-L1高表达NSCLC患者有更高的缓解率和更高的PFS。Zimberelimab是一种靶向PD-1的人源性IgG4 mAb。Domvanalimab是一种靶向TIGIT的人源化IgG1 mAb。本研究旨在探索zimberelimab单药治疗与铂双药化疗或zimberelimab+domvanalimab治疗PD-L1高表达NSCLC患者的疗效。

研究方法

ARC-10(NCT04736173)是一项3期、随机、多中心、开放标签研究。入组标准包括初治、局晚期或转移性（IIIb或IV期）、鳞状或非鳞状NSCLC且具有≥1个可测量病变（根据RECISTv1.1）和PD-L1(TPS)高表达的成人≥50），患者均无EGFR、ALK、ROS、BRAF、NTRK基因突变且ECOG评分为0-1。预估625名患者将按1:2:2的比例随机分配到A组（卡铂+紫杉醇或培美曲塞）、B组（单药治疗：360毫克静脉注射[IV]每3周一次[Q3W]）和C组（Zimberelimab：360mg IV Q3W+domvanalimab：15mg/kg IV Q3W）。A组患者可在PD后交叉到B组；然而，不允许从B组到C组的交叉。对于A组与B组，主要终点是总生存期(OS)，而对于B组与C组，共同主要终点是研究者评估的PFS和OS；其他终点包括生活质量评估和安全性。计划在亚洲、拉丁美洲、非洲和东欧进行研究招募。

补充热知识

Zimberelimab单抗将于近期获得NMPA批准上市，用于治疗二线以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL），这将成为第6款国产PD-1单抗。

FP04.02 - RATIONALE-307：替雷利珠单抗联合化疗与单独化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的3期研究的生物标志物分析研究更新

研究背景

在RATIONALE-307试验（NCT03594747）中，与单独化疗相比，替雷利珠单抗联合铂类化疗显着改善了初治晚期鳞状非小细胞肺癌的临床结果。此前研究显示，无论PD-L1表达和血液的肿瘤突变负荷（TMB）如何，替雷利珠单抗联合化疗疗效优于单独化疗疗效。此次会议报告了基线肿瘤样本中PD-L1表达、组织肿瘤突变负荷（tTMB）和基因表达谱（GEP）的最新生物标志物分析。

研究方法

在RATIONALE-307中随机分配的360名患者中评估了生物标志物。使用分层 Cox比例风险模型评估上述生物标志物与两个治疗组之间和内部的无进展生存 (PFS) 的关联。

研究结果

共有 263 （73%） 名随机化患者具有可评估的 tTMB，275 （76%） 名具有可评估的 GEP。基线特征与总体研究人群相似。替雷利珠单抗联合化疗与单独化疗的 PFS 获益与 tTMB 状态无关（表）。在干扰素相关基因（包括PSMB9、HERC6、OAS2（相互作用 P 值分别为：0.029、0.037、0.025）等高表达水平的患者中观察到 PFS 显著的治疗特异性差异，以及18个基因肿瘤炎症特征（TIS）（交互 P 值：0.001）。在替雷利珠单抗加化疗组中，高 TIS 评分与显著更长的 PFS 相关，但在单独化疗组中则不然。TIS 评分和 PFS 的关联独立于 PD-L1 和 tTMB 状态。将介绍 GEP 特征和基因组改变的其他分析，包括它们与 TIS、PD-L1 表达和临床疗效的关联。

替雷利珠单抗联合化疗与单独化疗治疗组中生物标志物与PFS的关联

结论

RATIONALE-307的这项探索性分析是第一个3期试验，表明TIS评分与PD-1单抗联合化疗与单独化疗在sq-NSCLC中的临床获益存在一定关联。无论PD-L1和tTMB表达如何，TIS评分均可作为PD-1应答的潜在预测生物标志物。

P17.03-信迪利单抗联合两周期Nab-紫杉醇/铂治疗晚期鳞状非小细胞肺癌一线治疗

研究背景

免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗已成为非小细胞肺癌的新治疗方案，但化疗的最佳治疗周期仍在争论中。化疗能够通过诱导肿瘤细胞凋亡和在初始联合循环中释放新抗原来使免疫反应与 ICI 联合起来。相比之下，增加化疗周期可能会产生负面的毒性作用而不是协同作用。因此，这项开放标签、多中心、II 期研究旨在研究信迪利单抗联合短疗程（两个周期）白蛋白结合型紫杉醇/铂类药物治疗初治晚期鳞状 NSCLC 患者的疗效和安全性。

研究方法

主要纳入标准包括：无已知EGFR/ALK/ROS1突变的IIIb-IV期（AJCC第8期）鳞状NSCLC、既往未接受过全身性疾病治疗、ECOG PS评分0-1，并且根据RECISTv1.1至少有一个可测量的病变。符合条件的患者将在每3周的第1天接受信迪利单抗（200mg）、nab-紫杉醇（260mg/m²）和顺铂（75mg/m²）或卡铂（AUC5），共2个周期。无疾病进展（PD）的患者将继续接受信迪利单抗（200mg，第1天，Q3W）维持治疗，直至PD、无法耐受的毒性、死亡或长达2年。主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点是客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）、安全性和生活质量（QoL）。

研究结果

从2020年5月至2021年3月，共有21名患者入选并接受治疗。入组患者的中位年龄为65岁，大多数患者为女性（20/21），PS 1（19/21），吸烟史（16/21）和IV期（16/21）。直至2021年3月18日，中位随访时间为3.19个月（范围1.38-10.02），尚未达到中位PFS（95%CI：8.57个月-未达到）。至少接受过一次肿瘤评估的有16名患者中，ORR为75%（12/16），DCR为93.8%（15/16），中位反应时间为1.58个月（范围1.35-4.17），中位DOR未到达。数据截止时，有16名患者（76.2%）出现不良事件（TEAE）。其中有3例患者发生3-4级TEAE：1例3级胸痛，1例3级中性粒细胞减少，另1例4级中性粒细胞减少。一名1级ALT升高的患者发生免疫相关AE。4级中性粒细胞减少患者在第2周期中减少紫杉醇剂量，这是唯一中断剂量的情况。没有TEAE导致治疗中止或死亡。

结论

在这项初步分析中，信迪利单抗联合短程白蛋白结合型紫杉醇/铂作为晚期鳞状非小细胞肺癌的一线治疗显示出良好的肿瘤反应和可控的安全性。