肿瘤中固有免疫细胞的代谢

 

 

肿瘤细胞和免疫细胞的生存和功能都依赖于特定的代谢过程。根据发生的代谢变化，免疫细胞可以促进或抑制抗肿瘤免疫反应。2021年耶鲁大学学者Ronan Talty 和 Kelly Olino在《Cancers》杂志上发表了一篇题为《Metabolism of InnateImmune Cells in Cancer》的回顾综述。文章综述了先天免疫细胞极化以激活或抑制免疫的代谢途径，并描述了这些发现的当前临床应用，现简单介绍如下：

 

背景

肿瘤细胞和免疫细胞都依赖于特定的代谢程序来生存以及发挥作用。根据代谢变化的发生，免疫细胞可以促进或抑制抗肿瘤免疫反应。肿瘤细胞在生存、增殖和发展过程中具有特定的代谢需求。在微环境中，免疫细胞依赖于竞争的代谢途径来实现其发育和效应功能。因此，肿瘤微环境中的局部酸化、缺氧和营养损耗可改变抗肿瘤免疫反应，甚至促进免疫治疗的抵抗。如免疫检查点封锁和细胞转移。虽然T细胞是抗肿瘤反应的主要效应因子，但越来越多的证据表明固有免疫细胞是成功清除肿瘤的关键。

正文

几十年的研究已经证明了代谢适应对肿瘤细胞生存、增殖和进展的作用。糖酵解、线粒体呼吸和其他代谢程序的改变也会改变局部肿瘤微环境(TME)，导致营养物质的消耗和诱导局部酸化或缺氧。越来越多的证据表明，免疫细胞的增长、增殖和效应功能也依赖于类似的代谢变化，从而最终影响抗肿瘤免疫反应的结果。例如，在多种免疫细胞亚型中，糖酵解增加导致免疫激活，而脂肪酸氧化、氧化磷酸化和脂质摄取增加则有助于免疫抑制。然而，这些代谢改变和对局部肿瘤微环境的最终影响取决于细胞类型和环境。 

图2：对TME内固有免疫细胞的描述，以及导致它们促进免疫激活或抑制的代谢途径的总结。

1.树突细胞

树突状细胞(DCs)在肿瘤微环境中组成了一个相对较小的群体，但在抗原特异性免疫的启动中是必不可少的。DCs接受并整合细胞因子受体、损伤相关分子模式(DAMPs)和病原体相关分子模式(PAMPs)所感知的环境信号。然后，它们通过处理和向T细胞递呈抗原，并通过细胞与细胞的接触和细胞因子释放来调节额外的免疫细胞的活性，从而形成免疫应答。

Toll样受体(TLR)激动性触发cDC的激活和成熟，并将其代谢从氧化磷酸化转移到糖酵解，以支持其合成代谢需求，并允许抗原呈递。在暴露于TLR激动剂的几分钟内，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B (PKB/AKT)、TANK结合激酶1(TBK1)和IkB激酶e (IKKE)通路信号驱动这种糖酵解代谢转换，它可以被腺苷单磷酸(AMP)活化蛋白激酶(AMPK)或抗炎细胞因子IL-10抑制。驱动代谢开关的初始过程是不依赖于诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的，并直接由限速酶糖酵解酶己糖激酶控制。然而，随后发生的持续树突状细胞分化和成熟依赖于TLR驱动的iNOS的上调，从而抑制线粒体电子传递。值得注意的是，细胞内糖原储存支持这种糖酵解的促进，而糖原磷酸化酶抑制剂CP91149抑制糖酵解，从而剥夺了TLR介导的DC激活和成熟。 

图3：TLR激活后DC亚群的代谢变化。IFNAR-interferonα-β受体;TLR-toll-like受体。

2.巨噬细胞

肿瘤瘤相关巨噬细胞(TAMs)的表型范围从促肿瘤、抗炎“M1”表型到抗肿瘤、促炎症“M2”表型，并通过改变局部免疫细胞的行为影响TME中的肿瘤细胞生存、增殖和侵袭性。这些TAM亚群在响应局部微环境信号变化时表现出可塑性。例如，在胰腺腺肿瘤小鼠模型中，肿瘤相关巨噬细胞通过IL-6和IL-10诱导T细胞免疫抑制，并通过血小板来源的生长因子诱导结缔组织和纤维化。肿瘤相关巨噬细胞不会因免疫检查点抑制而重新编程，因此是提高这些治疗疗效的主要障碍。试图通过操纵巨噬细胞极化来增强免疫治疗和其他治疗方案的策略正在被研究时，调节这一过程的代谢通路的成分应该被认为是潜在的靶点。

葡萄糖代谢是巨噬细胞炎症能力的关键驱动因素，依赖于NADPH的戊糖磷酸途径(PPP)产生，从而产生ROS和随后的氧化爆发，允许这些细胞的效应活性。糖酵解基因如GLUT1在巨噬细胞中被TLRs刺激后过度表达，导致ROS和促炎介质的增加。在喂食高脂肪饮食的小鼠中，巨噬细胞诱导的组织炎症中也观察到GLUT1的增加，抑制糖酵解或用抗氧化剂n-乙酰半胱氨酸处理细胞会降低这种效果。据推测，肥胖导致了患者的“亚炎症”状态。例如，在三阴性乳腺肿瘤(TNBC)中，肥胖患者对PD-L1免疫检查点阻断反应更好，但也有更大的风险发生免疫相关不良事件(irAEs)。类似的结果在黑色素瘤、非小细胞肺肿瘤和肾细胞肿瘤中也有报道。其他应激源如酒精暴露、烧伤和脓毒症也会上调巨噬细胞上的GLUT1表达。然而，由于这些应激源的相对剧烈，它们不太可能改变免疫治疗的结果。

巨噬细胞的免疫抑制极化也与增加的谷氨酰胺分解代谢和UDP-GlcNAc生物合成有关，而谷氨酰胺剥夺或n -糖基化抑制阻断了这种表型。抑制谷氨酰胺合成酶也会减少细胞内谷氨酰胺，并使巨噬细胞进入促炎状态，使其琥珀酸水平升高，糖酵解增强。最后，腺苷通过A2A和A2B受体信号增强巨噬细胞对IL-4和IL-13等细胞因子的免疫抑制极化。此外，腺苷信号可以独立于IL-4信号而积极抑制依赖TLR的炎症细胞因子如IL-12、IFNγ、TNF-α的表达。值得注意的是，腺苷是在缺氧条件下产生的，因此可能影响巨噬细胞在肿瘤微环境中的行为。 

精氨酸代谢的改变影响巨噬细胞极化。cat1 -阳离子氨基酸转运体1;NO-nitric氧化;ODC-ornithine脱羧酶。

3.MDSCs和中性粒细胞

髓系细胞通常被强信号激活，其形式为PAMPs和DAMPs，最终分化为树突状细胞和巨噬细胞。然而，在长时间感染或肿瘤的环境中，慢性低强度信号的持续刺激将髓系细胞转化为具有不同生化特征和功能活性的髓源性抑制细胞(MDSCs)。MDSCs主要有两种亚型:单核MDSCs (M-MDSCs)和粒细胞多形核MDSCs (PMN-MDSCs)。在多种肿瘤类型中，外周血中MDSCs总量与肿瘤分期和肿瘤负荷呈正相关，与治疗反应和总生存率呈负相关。它们还涉及到肿瘤(特别是胰腺腺肿瘤)扩散的转移前龛的形成。一些治疗方法试图用化疗药物和酪氨酸激酶抑制剂耗尽MDSCs，用CCL2和CCR5阻断MDSCs的激活或募集，或用靶向STAT3抑制剂抑制MDSCs的免疫抑制功能，这些都在研究中。最近，针对MDSCs的研究还包括靶向代谢途径，包括脂肪酸氧化。

髓系细胞除了能够分化为PMN-MDSCs外，中性粒细胞还可以通过多种方式影响肿瘤进展。多项临床研究已经证实，在许多实体肿瘤中，中性粒细胞淋巴细胞比率(NLR)升高与治疗反应差和总生存率之间存在关联。PMN-MDSCs的作用部分解释了这一点，肿瘤相关的中性粒细胞(TAN)也发挥了作用。在肿瘤部位，肿瘤相关的中性粒细胞减少了T细胞增殖和IFNγ的产生，并诱导T细胞凋亡以抑制T细胞介导的免疫。它们还可以通过促进血管生成促进转移，通过释放基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)增强传播和远距离播散来促进转移。同样重要的是中性粒细胞衍生的细胞外DNA(NETs)，它与中性粒细胞的原生功能有关，并在肿瘤患者的血浆中发现了中性粒细胞水平的升高。 

4.NK细胞

自然杀伤细胞(Natural killer, NK)是一种具有细胞毒性的大颗粒淋巴细胞(LGL)，其通过识别靶细胞，释细胞溶解颗粒诱导抗体介导的细胞毒性(ADCC)或细胞凋亡。肿瘤细胞往往降低主要组织相容性复合体(MHC) 1类分子的表达或过表达NK细胞激活受体配体，从而触发NK细胞自身的破坏。对于许多实体肿瘤患者，NK细胞激活受体的表达水平和NK细胞向肿瘤的浸润可以预测总生存率和治疗效果。NK细胞也对肿瘤免疫监测至关重要，并通过局部分泌细胞因子和趋化因子增强炎症反应。

5.临床应用-机遇与挑战

许多广泛使用的化疗药物，如5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤和吉西他滨，都是通过靶向肿瘤细胞代谢来诱导细胞死亡。虽然这些抗代谢物化疗已被证明是许多现有方案的基石，但最近免疫治疗的成功和我们对免疫代谢的理解的扩大，推动了免疫代谢指导药物的研究和快速发展。与靶向保守代谢途径导致脱靶毒性的药物相比，理想的药物会选择性靶向富集在肿瘤微环境中的代谢过程。然而，将临床前研究结果转化为有效的临床药物还存在一些挑战。首先，免疫代谢的研究往往在体外培养条件下进行，不能准确反映TME的动态生化和物理条件。第二，大多数肿瘤免疫代谢的体内研究都是在小鼠身上进行的，目前还不清楚控制小鼠免疫细胞行为的代谢途径在多大程度上与人类重叠。此外，分离后对免疫细胞亚群进行分类所花费的时间也会导致其代谢物池的变化。从这些样品中提取的数据的准确性在很大程度上取决于所使用的制备方法，因为在代谢淬灭之前，细胞代谢物的快速周转可能会发生。在未来，了解特定的细胞和细胞之间的相互作用如何驱动代谢变化，并确定个体免疫代谢途径的特异性将是至关重要的。代谢组学技术的进步将不可避免地推动我们朝着这些目标前进。