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重磅综述 | Nat. Rev. Microbiol.：瘤胃微生物群：食物安全和环境影响之间的平衡（下）

2021

08/20

微生态

A-

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哺乳动物肠道被认为是一个重要的微生物生态系统。

编译：微科盟R.A，编辑：微科盟木木夕、江舜尧。

导读

哺乳动物肠道被认为是一个重要的微生物生态系统。在特定的哺乳动物谱系中，宿主与其相关微生物之间存在着完全强制性的依赖关系，微生物群落通过这种依赖关系执行基本过程，例如为宿主消化饲料。其中最具代表性和生态相关的例子是反刍动物-前肠发酵罐严重依赖其相关的肠道微生物消化植物饲料，这使反刍动物能够将构成植物生物量主要部分的纤维素和半纤维素等复杂多糖转化为营养性食物。瘤胃微生物组的功能与宿主生理学密切相关，如：瘤胃上皮细胞的发育可能涉及短链脂肪酸（SCFA）对宿主基因调控的调节。由于反刍动物宿主对其微生物组的典型强制性依赖性，这些系统是了解动物宿主与其微生物之间生态和进化关系基本方面的优秀模型。

本综述总结了60多年来对瘤胃微生物生态学和宿主微生物群相互作用的有关瘤胃微生物群落的主要特征，与瘤胃微生物群落的其他成员相互联系，以及这些联系是如何发生相关的研究。因为从非培养技术获得的典型瘤胃成分与报道的瘤胃来源的培养微生物之间仍然存在很大差异，若要进一步加深我们对瘤胃中不同微生物群功能的了解，我们需要分离得到更多瘤胃微生物，而更好地了解分离的瘤胃微生物组成员对于揭示驻留微生物之间的代谢相互作用以及使微生物组的合理设计成为可能至关重要。总的来说，本综述系统的汇总、概述了瘤胃微生物群的组成、生态和代谢，以及对宿主生理和环境的影响相关的总体前沿研究进展和概况，并提出了一些需要关注的科学问题和目前依然存在的挑战。

论文ID

原名：The rumen microbiome: balancing food security and environmental impacts

译名：瘤胃微生物群：食物安全和环境影响之间的平衡

期刊：Nature Reviews Microbiology

IF：60.633

发表时间：2021.5.12

通讯作者：Itzhak Mizrahi

通讯作者单位：以色列本·古里安大学（Ben-Gurion University of theNegev）生命科学学院

综述框架

摘要

引言

主要内容

1 瘤胃微生物组

1.1 瘤胃微生物组的组成

1.2 瘤胃代谢

1.3 氢介导的微生物相互作用

1.4 瘤胃微生物组的组成状态和功能结果

2 甲烷减排策略

2.1 减少甲烷产生的策略

2.2 通过饲养和遗传操作来减少甲烷生成

2.3 缓解微生物演替过程中产甲烷的策略

3 总结

主要内容

2 甲烷减排策略

我们能否减少反刍动物的甲烷排放量，并维持人类的粮食安全？超过从最初制定减轻农业产生的甲烷影响的战略到现在已经过去了很多年。为了找到减少农业部门甲烷排放的有效战略，已经进行了广泛的研究。除了温室效应外，这些排放物还造成了大量的能量损失，并导致饲料效率下降。研究表明，产甲烷菌的抑制与动物生产力的提高之间存在联系。总的来说，产甲烷菌的直接抑制影响瘤胃生态系统的发酵模式以及宿主生理，因为它改变了代谢热力学，将更多的能量以特定类型的SCFA（如丙酸）的形式引导到宿主身上，而不是将甲烷排放到大气中。然而，研究之间存在很大的差异，因此很有可能推测这种差异源于潜在的替代群落状态，其中个体微生物组被锁定，并从它们的代谢能力来支持如何从甲烷生产SCFA供给宿主使用。鉴于瘤胃甲烷排放的生态重要性，科学家们已经发表了许多综述，描述了与传统缓解策略相关的进展和问题。我们回顾和总结了主要的研究途径，包括用于成年动物的直接和间接策略，以及在分娩点的策略，并将扩大最近开发的育种计划的讨论（图4)。

图4. 甲烷缓解策略。微生物组学指导的甲烷缓解策略和干预措施的例子，可应用于动物发育的不同阶段。在成熟动物中，直接影响产甲烷菌的抗菌饲料添加剂，如Asparagopsis taxiformis和3-硝基丙醇（3-NOP）代表了有前景的直接策略。成熟动物的间接方法包括饲料补充对动物有风险的替代性化学电子汇（例如硝酸盐和硫酸盐）、常用的抗菌剂（例如莫能菌素）以及替代性代谢电子汇的微生物组调节（例如，丙酸生产途径）仍在研发中。在干预和减少出生时甲烷的策略中，脱脂被证明是有效的，但可能不适用于农场；历史偶然性效应仍在研究中，具有很大的应用前景。在出生前，育种计划已经部署，但该方法显示对动物生产力的负面影响，微生物指导育种仍在研究中。

2.1 减少甲烷产生的策略

许多减少甲烷排放的策略直接针对产甲烷菌群或甲烷本身。这些包括产甲烷反应的抑制剂和直接影响产甲烷菌或产甲烷菌去除甲烷的处理方法。已使用结构类似物或藻类补充剂形式的抑制类化合物，用以抑制产甲烷途径的一个或多个酶步骤。然而，一般来说，这些化合物的有效性通常是暂时的，这可能是由于适应和抗性机制所导致的。值得一提的是，有两种化合物具有很好的应用前景： 3-硝基丙醇（3-NOP）和产含有多种卤代甲烷的大型藻类Asparagopsis taxiformis。有机化合物3-NOP被设计用于抑制甲基CoM还原酶（MCR）复合物，介导所有产甲烷菌产甲烷途径的最后一步。在大多数研究中，3-NOP作为食物补充剂在不损害动物性能和健康的情况下抑制体内产甲烷作用高达60%。

在体外瘤胃微生物群落中，A. taxiformis导致甲烷产生量显著减少（减少95–99%），导致了产甲烷作用的持续性和剂量依赖性的减少，在不影响宿主体重的情况下，在72天的时间内，甲烷产量减少了80% 。这种抑制作用似乎是特异的、直接的和即时的，因为产甲烷菌的减少先于产甲烷菌丰度的减少，而对瘤胃微生物组的体外研究中所报告的SCFA的产生没有可测量的影响。几种高A. taxiformis活性抑制因子在利用体外瘤胃微生物组的研究中，已经鉴定出像三溴甲烷这样的化合物。抑制产甲烷作用的其他直接策略包括产甲烷病毒和疫苗。虽然在瘤胃产甲烷古菌基因组中检测到了原病毒，但迄今为止还没有分离到任何瘤胃古菌病毒。然而，从分离自M. ruminantium的降解性病毒酶被证明能裂解产甲烷细胞，包括甲烷短杆菌属（Methanobrevibacter）和甲烷球形菌属（Methanosphaera）的成员。对瘤胃产甲烷菌的免疫似乎只有短暂的效果，可能是因为疫苗不能提供对这种多样的产甲烷菌群的免疫。新测序的产甲烷菌基因组和最近组装的古菌基因组有助于识别和开发影响甲烷形成的广谱分子和治疗方法。

间接缓解策略并不直接针对产甲烷菌或甲烷生成，而是通过改变瘤胃代谢级联来影响甲烷的形成。这些战略将涉及调节营养网络，以减少甲烷生产的氢气可用性，并为产甲烷菌的建立创造较不利的热力学条件。

在这种情况下，高乙酰基是一组可以利用氢气将二氧化碳还原为醋酸盐的细菌，因此理论上可以与产甲烷菌竞争（图3)。研究表明，产乙酰微生物可以用来取代瘤胃微生物组中的产甲烷菌，以减少甲烷的产生，但这种尝试基本上失败了，只观察到短暂的影响，这可能是由于氢氧化产甲烷在热力学上比二氧化碳还原成乙酸酯更有利。

相比之下，一个更可行的策略是使用饲料添加剂，如硝酸盐、硝基乙烷和硫酸盐，这些添加剂在热力学上比CO₂更利于氢的电子受体，并且可以被瘤胃生态系统中几种常见的微生物所减少。这种饲料添加剂的一个缺点是，由于抑制作用遵循化学计量规则，这些化合物的大量膳食成分可能不经济。此外，大量使用硝酸盐和硫酸盐化合物将导致形成对微生物或动物有毒的产品。此外，硝酸盐、硫酸盐和其他硫基化合物可减少饲料摄入量。

上述策略涉及可与产甲烷菌库竞争的替代氢库，但在氧化还原电位的上游有额外的发酵途径，如丙酸和丁酸发酵，使用还原当量或直接利用氢气，因此可以从化学计量上降低产甲烷菌的氢气可用性。事实上，补充碳水化合物发酵的中间产物，如丙烯酸盐、富马酸盐或苹果酸盐，可以降低甲烷排放量，但实验之间的水平差异很大，或者，建议使用选择性抗菌剂，改变瘤胃微生物组的组成，以产生较少的氢气（即甲烷形成的底物较少）。其中包括不饱和脂肪酸、脂类混合物、精油化合物（见下文）和离子载体，如莫能菌素。尽管离子载体抗生素目前未用于人类或动物治疗，但其在动物生产中的应用存在争议，有些甚至在欧盟成员国被禁止使用（框注 1)。因此，其他化合物，如细菌肽乳酸链菌肽，与莫能菌素类似，可增加微生物细胞膜的通透性，因此我们建议可以将其作为替代品。虽然在体外瘤胃微生物组学研究中，monensin和nisin对瘤胃发酵和微生物组成的影响不同，但nisin在减少产甲烷和增加丙酸生产方面具有相似的功能作用，但与monensin不同，对纤维消化率没有负面影响。

如上所述，脂质和植物提取物（鞣质、皂甙和精油）被认为是可能的抗菌策略，因为它们也可能通过微生物生物氢化降低氢的生物利用率。然而，生物氢化作为氢库的潜力太小，因为微生物发酵过程中产生的氢只有1–2%被生物氢化消耗。因此，作用方式并不完全清楚，但已经提出了几个相关概念，包括：膜破坏、趋化性和底物获得的改变、通过包衣降低食物颗粒的可及性以及由于盐的形成而降低阳离子利用率以及由于营养物质的阻碍而降低毒性。荟萃分析支持补充脂质后甲烷生成的持续减少，这与补充量相关。对23项体内研究的另一项荟萃分析也表明，在超过1个月的时间内，补充Agolin后，饲料效率、脂肪和蛋白质校正乳得到了改善。

膳食多糖以多种方式影响产甲烷作用。例如，饲料中淀粉含量的增加会降低产甲烷菌的活性，这可能是因为淀粉发酵导致乳酸产量的增加会降低pH值并抑制产甲烷菌，因此，由于还原当量的可用性增加，会促进丙酸盐的形成，植物颗粒在瘤胃中的停留时间也被认为在产甲烷过程中起主要作用——停留时间越长，产甲烷量就越高。瘤胃发酵的热力学模型表明，产氢量不仅与甲烷排放量有关，而且与消化率有关。较高的速率和较短的保留时间导致负反馈，产甲烷菌没有足够的时间建立和利用氢气，氢气可以重回参与到丙酸生产。因此，主要推荐的甲烷缓解措施是通过饲料研磨或引入外源纤维素酶作为饲料添加剂等技术来提高饲料的消化率以缩短停留时间。研究还证实，较小的瘤胃体积会缩短饲料停留时间，进而减少甲烷的产生，尽管这种策略可能会对能量收获效率产生负面影响。根据这些发现，有人提出，动物的物理和遗传特征会影响甲烷的产生。

2.2 通过饲养和遗传操作来减少甲烷生成

甲烷排放是一个可遗传的性状，测量的遗传力估计值为干物质摄入0.3-0.45 g/天。已经启动了育种计划，以选择甲烷排放量较低的动物，目标是培育出具较小的瘤胃的反刍动物，也就是说这类动物瘤胃中食物将有较短保留时间（low particle retention times）。但值得注意的是，这种育种策略也会降低饲料利用效率。为了启动育种计划，需要确定与甲烷排放量较低但不影响生产力的特定宿主遗传标记。如上所述，特定微生物组分与较低的甲烷排放量和较高的饲料效率（近似于残余饲料摄入量）有关。目前，对宿主遗传、瘤胃微生物组组成和甲烷排放之间关系的进一步了解是制定微生物组指导育种策略的关键。

在这种情况下，最近的几项研究将微生物组组成、宿主特征和遗传学联系起来。可遗传微生物的鉴定是基于统计联系，并不能提供任何有关宿主-微生物相互作用潜在机制的机理见解；然而，人们可以假设宿主免疫系统和其他生理因素，如影响瘤胃pH值的宿主唾液缓冲液的强度，直接影响瘤胃中特定微生物的丰度。事实上，瘤胃上皮细胞及其形态的基因调控变化与产甲烷、SCFA产生和瘤胃微生物组组成相关，从而将宿主生理因素与瘤胃微生物组组成和功能联系起来。

近期一个针对来自欧洲不同农场的1000头奶牛的研究发现了39种可遗传的微生物，它们是微生物群相互作用网络的中心。其中七种微生物可能与甲烷产生特性密切相关。其中一个成员来自琥珀酸弧菌科属，四个成员来自普雷沃菌属（Prevotella），一个成员来自拟杆菌目，一个成员来自Shuttleworthia属，以及Trichostomatia亚纲的原生动物物种。研究这些遗传力与宿主基因和甲烷排放之间的联系的生物学性质是非常有趣的。这些可遗传微生物在相互作用网络中的相互联系比其他微生物更紧密，这一事实表明，如果可以通过育种计划加以控制，它们可能对微生物组组成具有多效性影响，并有可能降低甲烷排放。

此外，由于宿主基因组和瘤胃微生物组在甲烷排放中的贡献也被证明是独立的，因此未来的策略可能通过育种针对宿主遗传，通过互补缓解方法针对瘤胃微生物组成。

2.3 缓解微生物演替过程中产甲烷的策略

另一个建议的控制瘤胃微生物群以降低甲烷排放量的策略是在瘤胃微生物群演替和组装过程的第一阶段进行干预（早期生命干预）。例如，针对由产甲烷菌定殖的原生动物种群，它们已被广泛研究，而脱氟（即去除原生动物）使甲烷产量减少了13–35%。然而，在大多数研究中，没有考虑长期影响，只记录了短期影响。直到最近，一项主要的高分辨率研究奶牛多年的生活表明，出生后的初始物种库对瘤胃微生物组群的组装过程和成体组成有长期的影响。在一项研究中，作者调查了剖腹产和阴道分娩对瘤胃微生物组的组装和发育的影响。比较这些群体的瘤胃微生物组群，而这些动物具有统一的饮食制度、饲养条件和非常相似的遗传背景。作者发现，历史上的偶然效应，如进入母体物种库，塑造了瘤胃微生物群落的发展，对成年期的时间动态和分类群组成有长期影响。这被认为反映了微生物群在每种传递方式中的生态位改变结果，这被认为是确定微生物组组成和组装轨迹的一个强有力的决定因素。此外，瘤胃微生物群发育过程中饮食结构的变化（从高淀粉饮食到富含纤维的饮食）伴随着甲烷杆菌科的增加和利用氢的琥珀酸科的减少。因此，早期的饮食制度可能是另一种在动物发育过程中选择低甲烷排放的潜在方式。

3 总结

在这篇综述中，我们总结了60多年来的有关瘤胃微生物生态学和宿主微生物群相互作用的研究，同时关注影响产甲烷的因素以及产甲烷菌群落的主要特征，它们是如何与瘤胃微生物群落的其他成员相互联系的，以及这些联系是如何与开发甲烷缓解方法相互交织的。我们现有的关于瘤胃微生物群功能的大部分知识主要是从分离的微生物中获得的。为了进一步加深我们对瘤胃中不同微生物群功能的了解，我们需要增加已知瘤胃分离物的种类，因为从非培养技术获得的典型瘤胃成分与报道的瘤胃来源的培养微生物之间仍然存在很大差异，更好地了解分离的瘤胃微生物组成员对于揭示驻留微生物之间的代谢相互作用以及使微生物组的合理设计成为可能至关重要。具体来说，使用类似的输入和输出代谢物将细菌分类为功能组将指导未来的微生物组合。此外，研究与原生动物相关的产甲烷菌群的方法的发展可能会提供有用的见解。此外，未来的育种策略将受益于对分离的可遗传微生物的基础研究，这些微生物与甲烷产生特性和这些相关性的机制有很强的相关性。在合理的微生物组工程中，这些微生物应作为干预瘤胃微生物组的目标。

许多缓解甲烷产量的策略都有缺点，如微生物适应或改变动物生产力等方面都有缺点。在我们看来，主要的缺点是缺乏瘤胃微生物组组装、发育和功能以及宿主-微生物组相互作用的机制。对这些方面的进一步了解将有助于预测不同治疗方法对微生物群发育和成熟群落状态的影响。然而，这类高分辨率的纵向研究仍然非常缺乏。

目前可用于微生物生态学新技术的发展，例如先进的显微镜（包括低温电子显微镜）、深度测序、数千种不同代谢物的大规模代谢组学分析、蛋白质组学和使用纳米二次离子质谱技术的稳定同位素探测，结合经典的培养技术和对瘤胃微生物组学积累的知识，创造了充分了解瘤胃生态系统的机会，并对其进行调节，以减少甲烷排放，同时维持粮食安全。

最终，为了使决策者和农业部门能够采用这些研究结果和技术，研究应侧重于将上述各种方法结合起来，同时我们要铭记，缓解战略只应在最小程度上干预人类对蛋白质的需求。