FDA授予CFT7455治疗多发性骨髓瘤的孤儿药称号

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，起源于骨髓中的浆细胞，其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链（M蛋白）过度生成，临床表现多样，主要有贫血、骨痛、肾功能不全、感染、出血、神经症状、高钙血症、淀粉样变等。

C4 Therapeutics公司宣布，FDA已授予CFT7455孤儿药称号，CFT7455是一种靶向IKZF1/3的MonoDAC降解剂，可作为多发性骨髓瘤患者的潜在治疗方案。

2021年6月，一项1/2期试验（NCT04756726）启动，旨在评估CFT7455对多发性骨髓瘤患者的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。

在该试验的1期研究中，A组招募了复发/难治性非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者，他们将接受CFT7455治疗，每天一次，每个周期（28天）治疗21天。B1组由复发/难治性多发性骨髓瘤患者组成，他们将每天接受一次CFT7455治疗，直到确定最大耐受剂量（MTD）和2期推荐剂量（RP2D）。B2组由复发/难治性多发性骨髓瘤患者组成，他们将接受CFT7455加固定剂量的口服地塞米松（dexamethasone）治疗。在C组中，复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者每天接受一次CFT7455治疗，直到确定MTD/RP2D。

研究的第二阶段由4个部分组成；第一部分包括正在接受CFT7455治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者，第二部分由正在接受CFT7455加地塞米松治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者组成，第三部分由正在接受CFT7455治疗的MCL患者组成，第四部分由正在接受CFT7455治疗的PTCL患者组成。

试验第一阶段的主要目标包括确定CFT7455和CFT7455+地塞米松的安全性和耐受性，以及确定CFT7455和CFT7455+地塞米松的MTD/RP2D。第二阶段的主要目标包括确认CFT7455和CFT7455+地塞米松的抗肿瘤活性。次要和探索性目标主要是CFT7455的药代动力学和药效学特征。

研究结果显示，当CFT7455在无性大细胞淋巴瘤（ALCL）的KiJK细胞系中给药6小时后，IKZF1蛋白水平降低了89%。此外，人们发现CFT7455在具有MYC、BCL2和BCL6易位或重排的非霍奇金淋巴瘤细胞系中具有很强的抗增殖活性。

在非霍奇金淋巴瘤的异种移植模型中，与现有的免疫调节药物（IMiD）相比，CFT7455在体内具有强大疗效，其中包括ALCL、DLBCL和MCL模型中持久的肿瘤消退。

在KiJK异种移植中，发现泊马度胺（pomalidomide）在日剂量3000µg/kg时无效，而CFT7455以日剂量100µg/kg给药时，可使肿瘤持久消退，IKZF1深度降解，IRF4下调。在对IMiDs不敏感的TMD8 DLBCL异种移植模型中，相同剂量的CFT7455可促进肿瘤消退。

在REC1 MCL异种移植模型中，当CFT7455的剂量为10µg/kg或更高时，可以导致肿瘤消退。药效学研究显示，当给药剂量为30µg/kg时，该药可导致IKZF1降解和细胞周期蛋白D1和E2F1下调。

综上，MonoDAC降解剂CFT7455具有良好的安全性、耐受性和抗肿瘤活性，我们期待这一药物可以为多发性骨髓瘤患者带来新的治疗方案。