FDA授予CFT7455治疗多发性骨髓瘤的孤儿药称号

2021
08/18

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MonoDAC降解剂CFT7455具有良好的安全性、耐受性和抗肿瘤活性,我们期待这一药物可以为多发性骨髓瘤患者带来新的治疗方案。

多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病,起源于骨髓中的浆细胞,其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链(M蛋白)过度生成,临床表现多样,主要有贫血、骨痛、肾功能不全、感染、出血、神经症状、高钙血症、淀粉样变等。


C4 Therapeutics公司宣布,FDA已授予CFT7455孤儿药称号,CFT7455是一种靶向IKZF1/3的MonoDAC降解剂,可作为多发性骨髓瘤患者的潜在治疗方案。


2021年6月,一项1/2期试验(NCT04756726)启动,旨在评估CFT7455对多发性骨髓瘤患者的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。


在该试验的1期研究中,A组招募了复发/难治性非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者,他们将接受CFT7455治疗,每天一次,每个周期(28天)治疗21天。B1组由复发/难治性多发性骨髓瘤患者组成,他们将每天接受一次CFT7455治疗,直到确定最大耐受剂量(MTD)和2期推荐剂量(RP2D)。B2组由复发/难治性多发性骨髓瘤患者组成,他们将接受CFT7455加固定剂量的口服地塞米松(dexamethasone)治疗。在C组中,复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者每天接受一次CFT7455治疗,直到确定MTD/RP2D。


研究的第二阶段由4个部分组成;第一部分包括正在接受CFT7455治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者,第二部分由正在接受CFT7455加地塞米松治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者组成,第三部分由正在接受CFT7455治疗的MCL患者组成,第四部分由正在接受CFT7455治疗的PTCL患者组成。


试验第一阶段的主要目标包括确定CFT7455和CFT7455+地塞米松的安全性和耐受性,以及确定CFT7455和CFT7455+地塞米松的MTD/RP2D。第二阶段的主要目标包括确认CFT7455和CFT7455+地塞米松的抗肿瘤活性。次要和探索性目标主要是CFT7455的药代动力学和药效学特征。


研究结果显示,当CFT7455在无性大细胞淋巴瘤(ALCL)的KiJK细胞系中给药6小时后,IKZF1蛋白水平降低了89%。此外,人们发现CFT7455在具有MYC、BCL2和BCL6易位或重排的非霍奇金淋巴瘤细胞系中具有很强的抗增殖活性。


在非霍奇金淋巴瘤的异种移植模型中,与现有的免疫调节药物(IMiD)相比,CFT7455在体内具有强大疗效,其中包括ALCL、DLBCL和MCL模型中持久的肿瘤消退。


在KiJK异种移植中,发现泊马度胺(pomalidomide)在日剂量3000µg/kg时无效,而CFT7455以日剂量100µg/kg给药时,可使肿瘤持久消退,IKZF1深度降解,IRF4下调。在对IMiDs不敏感的TMD8 DLBCL异种移植模型中,相同剂量的CFT7455可促进肿瘤消退。


在REC1 MCL异种移植模型中,当CFT7455的剂量为10µg/kg或更高时,可以导致肿瘤消退。药效学研究显示,当给药剂量为30µg/kg时,该药可导致IKZF1降解和细胞周期蛋白D1和E2F1下调。


综上,MonoDAC降解剂CFT7455具有良好的安全性、耐受性和抗肿瘤活性,我们期待这一药物可以为多发性骨髓瘤患者带来新的治疗方案。


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关键词:
多发性骨髓瘤,FDA,治疗,剂量,肿瘤,患者

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