非小细胞肺癌精准治疗新视角!这些生物标志物不可不知

2021
08/18

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美中嘉和
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以EGFR-TKI为代表的小分子靶向药物开创出全新的肿瘤治疗时代。截止到目前,文中所列出这些生物标志物已经有了相应的靶向药物。

随着精准诊疗的发展,生物标志物(Biomarker)已经改变了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床管理策略。以基因为导向的合理化、个性化治疗已经成为NSCLC的研究热点,在最新的NCCN指南中,晚期NSCLC已经推荐检测PDL1、EFGR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK、RET、MET、KRAS 九大必查Biomarker,今天我们就来聊一聊Biomarker指导下的NSCLC精准治疗。

精准治疗新格局

靶免药物大爆发

在治疗NSCLC的过程中,PD-L1表达仍然是靶向免疫治疗最重要的生物标志物。虽然在治疗过程中,最佳持续时间尚未明确,但是人们发现在PD-L1 <50%的患者群体中,联合疗法(K药/O药+化学疗法)最合适;在PD-L1>50%时,以单药治疗为主,联合化学治疗为辅(视症状程度而加)的治疗模式疗效最好。

在靶向治疗方面,也是取得很多的进展,目前针对各大驱动基因,也涌现很多药物。

最难EGFR 20ins

两大靶向药物平分秋色!

1.Amivantamab (JNJ-6372)二线治疗EGFR20ins,ORR为40%!

Amivantamab(JNJ-61186372,JNJ-6372)是一款靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体,能够同时抑制EGFR以及cMet的磷酸化,以及下游信号的激活,并且有较强的ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用)。需要注意的是,这个药物属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物,与既往的EGFR口服TKI决然不同,将为以口服TKI主导的EGFR治疗临床带来新的治疗模式。

在2020年的WCLC会议上,一项名为CHRYSALIS研究(NCT02609776)的结果有了更新,在在经铂化疗预处理队列携带EGFR外显子20插入突变的晚期NSCLC患者(n=81)中,amivantamab治疗显示出持久的缓解,在所有可评估患者中,总缓解率(ORR)为40%、中位缓解持续时间(DoR)为11.1个月、临床受益率(≥部分缓解[PR]+疾病稳定[SD]≥12周)为71%。

2. Mobocertinib(TAK-788)后线治疗EGFR20ins,ORR为28%!

表皮生长因子受体(EGFR)是肺癌患者再熟悉不过的用药靶点,特别是针对EGFR 19del、21号外显子L858R及T790M等经典的突变,但EGFR20外显子插入突变(20ins)对一/二/三代的EGFR靶向药物均不敏感,临床治疗选择有限。7月7日 ,国家药品监督管理局(NMPA)药品评审中心(CDE)正式受理武田制药的创新药物mobocertinib(TAK-788)的上市申请(NDA),用于治疗携带 EGFR 20ins的非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者,有望成为国内获批的首款20ins靶向药物。

Mobocertinib是武田研发的一种新型、高选择性、靶向EGFR 20ins的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。在美国NDA于2021年4月获得 FDA 授予优先审评资格。在美国、中国提交的NDA申请均是基于一项国际多中心EXCLAIM队列研究(NCT02716116)。本次试验共纳入114名患者,他们均接受过铂类预处理,患者每天一次接受160 mg剂量的mobocertinib。在2021年ASCO年会上公布的更新数据表明,患者的客观缓解率(ORR)为28%,疾病控制率(DCR)为78%,中位缓解持续时间(DoR)为17.5个月,中位无进展生存期(PFS)为7.3个月,中位总生存期(OS)为24个月。

剑指HER2 突变

DCR可达90.5%!

Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)(DS-8201;ENHERTU®) 是由第一三共和阿斯利康合作开发的新型HER2靶向ADC。HER2突变主要位于激酶结构域(90.5%)。大多数患者(90.5%)曾接受铂类化学疗法,54.8%曾接受过抗PD-1或–PD-L1治疗。

在2020年WCLC会上公布的临床II期DESTINY-Lung01研究中期数据显示,用于HER2阳性且接受过化疗非小细胞肺癌患者的后线治疗时,T-DXd中位DoR时间尚未达到,中位PFS为14个月。DCR为90.5%(95%CI,77.4%-97.3%);ORR为26%(其中CR为1%,PR为25%)。

面对RET融合阳性NSCLC

两大靶向药物分庭抗礼

1.Selpercatinib在抗肺癌路上 披荆斩棘

Selpercatinib(LOXO292),是一种选择性RET抑制剂,在2020年5月,FDA批准了礼来公司的Retevmo(selpercatinib,Loxo-292)用于治疗RET突变或融合的非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和其它类型的甲状腺癌患者。LOXO-292作为RET靶向药,开展了全球RET选择性抑制剂首个名为LIBRETTO-001的III期研究(NCT03157128)。

在2021ASCO大会上,这项研究数据有了更新。本次研究纳入局部晚期或转移性RET融合阳性的非肺癌/非甲状腺癌成人患者,其中有48名患者有积极响应,患者每天两次口服160mg selpercatinib。由RECIST 1.1进行评估,本研究主要终点为客观缓解率(ORR)。次要研究终点包括缓解持续时间(DoR)、缓解时间以及安全性。

2.普拉替尼为NSCLC带来生存获益

普拉替尼(pralsetinib,BLU-667)BLU-667可以有效抑制各种RET突变和融合驱动的NSCLC和甲状腺癌异种移植物的生长,而不抑制血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)。

通过抑制对多激酶抑制剂产生耐药性的初级和次级RET突变体,BLU-667具有克服和防止临床耐药性出现的潜力。

一项名为ARROW的全球性I/II期临床研究,旨在评估普拉替尼在RET融合阳性非小细胞肺癌、RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)和其他RET融合的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。在68例出现RET融合的晚期NSCLC患者中,mDoR为22.3个月,mPFS为16.5个月。

重磅进展

两款药物治疗KRAS大放异彩

1.AMG-510再现神力,DCR高达80.6%!

KRAS是肿瘤的常见驱动基因,出现在近90%的胰腺癌,30-40%的结肠癌,和超过30%的肺腺癌中。然而,由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋,导致靶向KRAS的小分子药物开发在接近40年里没有重大突破。好在,在今年5月28日,FDA批准了KRAS G12C抑制剂AMG 510,用于治疗至少经过一次系统治疗且病情进展的KRAS基因G12C阳性非小细胞肺癌,成为首个KRAS靶点的靶向药物。获批是根据II期CodeBreaK 100研究结果 。在最新的ASCO报道中,试验中位随访15.3个月,中位OS为12.5个月,PFS为6.8个月,DCR高达80.6%!ORR为37.1%,其中4例患者完全缓解(CR为3.2%),中位持续时间为11.1个月。

2.Adagrasib带来新选择 ORR高达45%!

Adagrasib,这是一种特异性的不可逆共价结合KRAS-G12C选择性抑制剂 ,可用于治疗经过预处理的晚期KRASG12C阳性NSCLC。在2021年欧洲肺癌虚拟大会(ELCC)上,一项名为KRYSTAL-1的I/II期研究中的最新数据,在79名经治携带KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者,每天两次口服600 mg的adagrasib。该药物在这些患者中显示出极高的临床活性。在51名可评估的患者中,23名(45%)有部分缓解,26名(51%)病情稳定。在具有 STK11共突变的患者亚群中,总体缓解率为64%。在I期人群的患者中,缓解持续时间为8.2个月。

METex14 再现两大新进展

1.METex14:卡马替尼一线治疗DCR可达96.4%

GEOMETRY mono-1是一项国际性、前瞻性、多队列、非随机、开放标签研究,本次ASCO公布了包括METex14 NSCLC初治患者(队列5b和7)和既往接受过一线或二线治疗的晚期NSCLC患者(扩展队列6和队列4)。结果显示:初治扩展队列7的ORR为65.6%(95%CI 46.8-81.4),DoR尚未达到,尽管队列7的数据尚不成熟,但中位PFS为10.8个月(95%CI 6.87-NE);队列5b的成熟中位OS为20.8个月(95%CI 12.4-NE),PFS为12.4个月,DCR达到了96.4%,ORR达到了67.9%。

2.Tepotinb最新研究鼓舞人心

VISION研究是一项单臂的、多队列的Ⅱ期临床试验,用于评估Tepotinb在治疗METex14突变的NSCLC方面的疗效性与安全性。共纳入152名患者,使用Guardant360®CDx(73个基因)分析在基线,患者每天口服一次tepotinib500mg,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在去年的CSCO公布的数据中来看,患者接受了至少9个月的随访。在总体人群中,联合活检组(n=99)患者IRC评估的ORR为46.5%,液体活检组(n=66)为48.5%,组织活检组(n=60)为50%。IRC评估的联合活检组DOR为11.1个月,液体活检组为9.9个月,组织活检组为15.7个月。研究者评估的联合活检组ORR为55.6%,液体活检组为56.1%,组织活检组为61.7%。研究者评估的联合活检组DOR为14个月,液体活检组为14个月,组织活检组为16.4个月。据最新数据显示,mPFS最高为13.8个月,DoR最高可达12.6个月。

两款靶向药攻占NTRK

1.拉罗替尼卓有成效

神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因,在多种肿瘤中都有发现,是肿瘤治疗的理想靶点。在今年5 月26日,据CDE官网显示,拜耳 Larotrectinib(商品名 Vitrakvi,代号 LOXO-101,拉罗替尼) 上市申请拟纳入优先审评,用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者,有望成为我国首个上市的NTRK抑制剂。

据最新研究,在一个3项临床试验中,共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗,其中206例可评价疗效。有21种不同的肿瘤类型,其中肺癌占总比例的9%。患者的中位年龄为38.0岁。所有患者均接受过大量预治疗,45%的患者既往接受过≥二线的全身治疗;27%的患者既往接未接受过全身治疗。其中ORR为75%(95%CI 68-81):CR为22%,PR为53%,SD为16%,PD为6%;中位缓解持续时间(DoR)为49.3个月(95%CI 27.3–无法估计);中位PFS为35.4个月(95%CI 23.4-55.7);未达到中位总生存期(OS)。

2.恩曲替尼不甘示弱

2019年8月15日,FDA宣布批准entrectinib(恩曲替尼)上市,用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者,同时,FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。柳叶刀发表文章汇总了三个I/ II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的ORR为57.4%(31/54),中位无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)分别为11.2个月和20.9个月。在肺癌亚组效果也很抗打。

针对第一代TRK抑制剂产生的靶点耐药,可采用第二代TRK抑制剂进行治疗。目前正在开发的两种主要药物是Selitrectinib(Loxo-195)和Repotrectinib(TPX-0005)。

作者 | 翳安医学部

来源 | 找药宝典


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关键词:
非小细胞肺癌,标志物,RET,抑制剂,中位,靶向,药物

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