仁济医院陈国强团队发现慢性粒细胞白血病的潜在新靶点

2021
08/18

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上海仁济医院
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p53 信号的适当调节对于造血干细胞 (HSC) 和白血病干细胞 (LSC) 的维持至关重要。调节 p53 活性的造血细胞特异性机制在很大程度上仍然未知。

2021年8月6日,上海交通大学医学院余韵及中科院院士、仁济医院癌基因及相关基因国家重点实验室主任陈国强教授共同通讯在Blood(IF=22.11) 在线发表题为“ANP32B-mediated repression of p53 contributes to maintenance of normal and CML stem cells”的研究论文,该研究证明了造血细胞中酸性富含亮氨酸的核磷蛋白 32B (ANP32B) 的条件性缺失会损害 HSC 的再增殖能力和损伤后再生。

 

从机制上讲,ANP32B 与造血细胞中 p53 形成抑制性复合物,从而抑制 p53 的转录活性,并且 p53 缺失挽救了 Anp32b 缺陷型 HSC 中的功能缺陷。ANP32B 在慢性粒细胞白血病 (CML) 患者的白血病细胞中高度表达。Anp32b 缺失增强 p53 转录活性以损害小鼠 CML 模型中的 LSCs 功能,并与酪氨酸激酶抑制剂在抑制 CML 传播方面表现出协同治疗作用。总之,该研究的发现提供了一种通过抑制 ANP32B 来增强 LSC 中 p53 活性的新策略,并将 ANP32B 确定为治疗 CML 的潜在治疗靶点。

造血干细胞 (HSC) 在其一生中维持多种血液细胞的产生,而白血病干细胞 (LSC) 负责白血病的发生和传播,并与治疗失败和恶性肿瘤的复发密切相关。慢性粒细胞白血病 (CML) 是由 BCR-ABL1 癌基因导致 HSC 恶性转化的结果,BCR-ABL1 癌基因由 t(9;22) 染色体易位产生。酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 在诱导 CML 患者缓解方面非常有效,但它们未能靶向 CML 的 LSC,并且在停止 TKI 治疗后通常会出现复发。已经在 HSC 和 LSC 环境中研究了几种自我更新调节剂。

肿瘤抑制因子 p53 是细胞应激反应过程中众所周知的转录调节因子,是 HSC 行为的关键调节因子,通过靶向 Gfi-1 和 Necdin 对维持 HSC 静止至关重要,并作为增强 LSC 凋亡的介质。p53 和 c-MYC 的双重靶向也被证明可以选择性地消除 CML 患者的 LSC。尽管 p53 在 HSC 和 LSC 维持中的作用得到广泛认可,但对调节 p53 活性的造血特异性机制的理解仍然有限。

ANP32B 是酸性富含亮氨酸的核磷蛋白 32kDa (ANP32) 蛋白质家族的成员,其特征在于 N 端富含亮氨酸的重复 (LRR) 域和 C 端低复杂性酸性区域 (LCAR)。纯 C57BL/6 背景中的组成型 Anp32b 敲除是围产期致死的。从机制上讲,ANP32B 作为组蛋白伴侣与转录因子结合,并调节其活性。它也是特定 mRNA 的核质转运所必需的。ANP32B 是 Caspase-3 的直接底物,是乳腺癌细胞增殖的主要执行者。然而,ANP32B 在正常造血和白血病发生中的表达和功能仍然未知。

该研究使用造血特异性 Anp32b 基因敲除小鼠研究 ANP32B 对正常和 CML 干细胞功能的贡献,并证明 ANP32B 通过抑制 p53 活性在控制正常和 CML 干细胞维持中发挥关键作用。

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关键词:
陈国强,p53,白血病,干细胞,靶点,基因

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