原发纵隔大B细胞淋巴瘤的特征和治疗

    原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，侵袭型较强，其病理特征、形态学、免疫表型与其他DLBCL不同，有独特的预后因素，但临床数据比较有限，一般认为生存率远优于DLBCL。

    基于它与DLBCL的差异，在2016版WHO被分类为一个独特的淋巴瘤分型。

    PMBCL的临床和生物学特征与结节硬化性经典霍奇金淋巴瘤有一些共同之处。

    目前对于新诊断PMBCL的标准治疗是DA-R-EPOCH或R-CHOP，也有多个随机研究证实R-CHOP联合放疗巩固可以替代现有一线治疗。

    对于RR PMBCL，少数研究发现帕博利珠单抗和CAR-T有临床疗效。

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我们去学文献

    PMBCL占所有非霍奇金淋巴瘤的2-4%，女性多于男性，

临床通常多表现为前纵隔巨大肿块，常伴有上腔静脉综合征和气道阻塞；约1/3的患者有B症状；另外常有胸腔或心包积液、LDH升高、咳嗽，可复发于不常见位置。约1/4的患者为疾病晚期。

    原发位置可在结内或结外， 但复发位置常是结外，可累及胃肠道、肝脏、肾脏和卵巢，骨髓受累仅有1-5%。柔脑膜或脑实质的CNS受累不常见，多见于结外病变和复发。

    除了上述症状，部分儿童患者可见乳糜性胸腔和心包积液。PMBCL也可见于非纵隔区域，导致PMBCL误诊。

    R-CHOP治疗的PMBCL的不良预后因素有IPI高分、晚期、高龄、多个结外病灶。

 

免疫组化特征

     PMBCL肿瘤细胞的免疫表型与B细胞淋巴瘤相似，如表达CD20、 CD45、 CD79a，但不表达细胞免疫球蛋白、HLA

I/II、CD5、 CD3、 CD21和 CD10；80%表达CD30，虽然表达较弱且异质性高于经典霍奇金淋巴瘤；肿瘤细胞常表达核转录调控因子BOB1、 PU.1、 OCT2、 PAX5、 BCL6、 IRF4，其中BCL6可见于50%的肿瘤细胞，是良好的预后因素。

 

    有研究证实PMBCL的基因表达可以预测预后，但有时候也会难以确诊PMBCL，因为与其他淋巴瘤有重叠。DLBCL的驱动基因也常在PMBCL发生突变，但PMBCL和cHL仅存在少数基因的差异。

    近期研究表明，PMBCL的分子通路包括REL、JAK-STAT、 PD-L1/PD-L2和 Nuclear factor-kB (NFkB)等。

    一般来说，PET-CT在淋巴瘤的分期和缓解评估上有着核心地位，并且是成功的治疗策略中的重要组成部分。为了避免PET-CT的主观性缺陷而发展出多维尔五分法，1-3分认为是完全代谢缓解。

    大部分PMBCL患者治疗后可缓解，因此预后非常好，但部分患者治疗后仍表现为纵隔实质硬化，这多表明存在残留的肿块。

    CT和X线无法识别残留病灶，而18f-fdg PET-CT可以识别出良性和恶性肿瘤，因此在选择肿瘤活检病灶和分期时，推荐PET-CT而不是CT。

    PET-CT可以精确检测诊断时DLBCL和HL的骨髓浸润，在FL诊断和复发时也较精确，甚至可以在活检阴性时检测除骨髓浸润；另外RHM等发现，PET-CT联合LDH还可以区分纵隔霍奇金淋巴瘤和PMBCL。

    前瞻性IELSG-26研究中，作者选择肝脏摄取作为PET-CT的界值，以区分高失败风险和低失败风险，5年PFS率分别为99% 和 68%(P<0.001)，5年OS率分别为100%和83% (P<0.001)。88例接受免疫化疗和放疗患者的PET-CT结果显示，完全代谢缓解（多维尔3分）患者5年后仍未进展，从而确认了Lugano缓解标准在PMBCL放疗的价值。联合放疗后，完全代谢缓解(多维尔<4分)患者显著增加（从74% 到 89%)。因此，PET-CT可以识别出放疗后高危进展的患者。

    PETAL研究依据PET-CT的结果，显示6周期R-CHOP后额外2剂量利妥昔单抗无法改善结局。

    也有研究证实多维尔评分可以指导PMBCL的后续治疗，甚至预测免疫化疗后的生存率。IELSG37研究发现使用多维尔评分后PET-CT的最终结果的一致性更高，这也在Lugano分类标准得到证实。

    另有报道显示，三代化疗方案R-MACOP-B（利妥昔、甲氨蝶呤、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松、博来霉素）治疗PMBCL，82.4%的患者CR，10年OS率为82%,PFS率为87.6%，DFS率为90.5%；PET阳性的巩固患者和PET阴性患者在DFS没有统计学差异，分别是90.7%和 90%(p=0.85)。研究结果表明PET-CT可以指导晚期患者是否放疗巩固，以便于减少放疗。但因为没有长期随访数据及头对头研究，本研究无法建立最佳的治疗计划，PMBCL的治疗必须平衡最大化治愈率和最小化长期毒性。

    一个纳入159例PMBCL患者的研究中， 94%接受R-CHOP治疗，其5年TTP和OS分别是80%和 89%。113例患者有PET-CT扫描数据，63%为阴性，37%为阳性，5年TTP分别为90%和 71%，5年OS分别为97%和 88%；103例使用多维尔PET-CT扫描，1-3分（PET阴性）比例为91%，多维尔4和5分患者的5年TTP分别为33%和 87%。本研究明确证实了PMBCL患者接受R-CHOP可以获得治愈效果，而且通过PET-CT调整治疗，可以减少占多数的PET阴性患者的放疗暴露。当然，少数多维尔4分患者也取得了满意的结局。

    多维尔评分存在假阳性，可能是因为纵隔治疗后残留的炎症在胸腺反弹，或者残留的18f-fdg摄取，假阳性不代表存在顽固性淋巴瘤。

    虽然PET-CT大幅增加了诊断的特异性，但假阳性也可能影响预后，因此有研究试图加强PET-CT的预后价值。例如，PET-CT基线期定量参数最大标准化摄取值（SUVmax）、代谢肿瘤体积（MTV）和灶糖酵解总量（TLG）都是PBMCL的有力预测因素。

    未来，基线期定量PET-CT通过新的肿瘤代谢标志物，可以指导PBMCL的早期风险分层治疗策略。

    PMBCL的一线治疗仍是研究热点。

    淋巴瘤工作组早期推荐周期CHOP类化疗后联合放疗，但多个研究证实CHOP和R-CHOP治疗后额外放疗没有生存获益。

    通过利妥昔单抗和强剂量化疗（例如DA-R-EPOCH），大部分患者可以避免放疗。放疗倾向于应用在年轻患者， 因为心肺毒性且第二肿瘤问题。

    PMBCL的放疗仍有争议，目前还没有统一结论。但不可否认的是放疗巩固尤其适合于残留病灶患者（多维尔>3分），从而在化疗后将PR转为CR。但CR患者是否需要放疗随访，还是一个疑问。R-CHOP或MACOP序贯放疗的一个缺点是，放疗会增加费用以及第二肿瘤风险。

    目前对于PMBCL没有公认的标准治疗，只有回顾性研究数据。如下

    少数PMBCL患者会复发/难治，其预后较差。RR PMBCL患者的标准治疗是挽救性治疗联合HSCT。

 

PMBCL的新药

    PMBCL与9p24基因畸形和PD-L1过表达相关，因此推测对PD-1抑制剂敏感。

    帕博利珠单抗治疗RR PMBCL的II期研究，中期分析显示ORR为48%（KEYNOTE-013研究）和53%（KEYNOTE-170研究）。

    另一个治疗靶点是JAK/STAT信号通路，JAK2抑制剂ruxolitinib和JAK2/FLT3抑制剂SB518均有研究但样本量太小。

    本妥昔单抗（BV）：PMBCL表达CD30但通常较弱。一项II期研究评估BV治疗RR PMBCL，结果CD30表达与缓解率无关，研究因为ORR出乎意料的低而提前终止。一项联合纳武利尤单抗和BV治疗RR PMBCL的研究发现两者有协同效应，ORR为70%，完全代谢缓解率43%。

    包括CAR-T、双特异性抗体(bs-mAbs)，但CAR-T研究中的PMBCL样本量过小，双特异性抗体的研究中没有PMBCL患者，缺少直接证据。即使如此，作者仍相信，RR PMBCL有B细胞非霍奇金淋巴瘤的典型特征，未来双特异性抗体会成为RR PMBCL新的治疗策略。

    不管哪个新药，单药治疗也不太可能治愈PMBCL，合理的联合化疗可能带来更清晰的治疗蓝图。