套细胞淋巴瘤的治疗策略

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种相对罕见的非霍奇金淋巴瘤亚型，占所有非霍奇金淋巴瘤的5%～7%，年发病率（1～2）／10万¹。本病主要发生于老年男性 ，中位发病年龄60～65岁 ，男女比例（2～4）∶1。80%以上患者诊断时即为Ann Arbor分期III～IV期，常侵犯骨髓和胃肠道等结外部位。其特征性的遗传学易位为t（11；14）（q13；q32），并介导细胞周期蛋白D1（cyclin D1）过度表达。

尽管利妥昔单抗联合大剂量阿糖胞苷治疗初诊套细胞淋巴瘤总体预后得到改善，但MCL的真实世界中位生存期仍在3年~5年，MCL仍然是不可治愈的疾病。

套细胞淋巴瘤的诊断时的部分预后因素见下表²

利妥昔单抗时代，老年患者的预后仍不如较年轻患者，但Reem Karmali等研究了1162例新诊断MCL患者后认为，利妥昔单抗维持和大剂量阿糖胞苷诱导也许可以减轻年龄对生存期的不良影响³。

亚洲淋巴瘤研究组建议下图进行MCL的治疗⁴

Silkenstedt等建议的治疗策略如下⁵

Bhella等对于新诊断适合移植MCL的建议如下⁶

一线治疗

一项1/2期研究中，伊布替尼-奥妥珠单抗-维奈托克治疗新诊断MCL的CR率高达90%¹⁶。

赵维莅教授牵头的一项研究中，硼替佐米、利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素和泼尼松（VR-CAP）方案治疗60例初治套细胞淋巴瘤，CR为76.7%，PR为13.3%¹²。

Sergio Cortelazzo等给予199例新诊断MCL患者R-HDS强化疗，85%的患者获得CR或Cru，7%为PR，7年OS、PFS和DFS分别为67%、53.2%和60.2%¹³

维持治疗

ASCT后利妥昔单抗维持是当前的标准方案，一项大型III期研究发现ASCT后利妥昔单抗维持组较观察组，4年后的PFS（82%和64%）和OS（89%和80%）都有优势。然而，Pavel Klener等和S Dietrich等均认为，ASCT后利妥昔单抗维持可以改善患者PFS，但对OS无明显获益^10-11。

但Xinyi Yang等在一项亚洲66例新诊断MCL患者的回顾性研究中发现，老年MCL患者可能无法获益于利妥昔单抗维持治疗⁸。

柳叶刀的一项3期研究中，Marco Ladetto等证实大剂量巩固后来那度胺维持有获益，ASCT后给予来那度胺维持的3年PFS率为80%，而观察组仅有64%，研究也证实了套细胞淋巴瘤中维持治疗的价值⁷。但研究也发现来那度胺维持的毒性高于利妥昔单抗维持，因此仅限于不适合利妥昔单抗维持患者。

利妥昔单抗联合伊布替尼维持的研究正在进行中。

此外，Jeanette K Doorduijn等发现，ASCT后硼替佐米维持治疗没有指征⁹。

复发/难治性MCL

第一个用于MCL的BTK抑制剂是伊布替尼，将其II期PCYC-1104、SPARK和III期RAY研究合并分析发现，延展3年随访时，伊布替尼用于二线治疗的预后优于三线，中位PFS和OS分别为25.4个月和未达到，而用于三线及以后的PFS仅有12.1个月，同样，伊布替尼二线治疗的中位DOR也是≥3线的2倍¹⁴。

Carlo Visco在MANTLE-FIRST研究中，将261例首次复发/难治的MCL患者分成四层（一线治疗方案：43%为R-HDS、33%为R-CHOP/R-DHAP +ASCT、24%为R-HyperCVAD/MA），二线治疗方案分别为伊布替尼单药（19%）、利妥昔单抗-苯达莫斯汀(R-B，21%)、R-B-阿糖胞苷(R-BAC，29%)和其他（31%）。所有患者的ORR为59%，其中R-BAC最高（73%），其他方案最低（37%）。校正年龄和早/晚期POD，R-BAC的CR率较高（63%），其次R-B（43%）、伊布替尼（38%）和其他方案（30%）。所有患者的OS和PFS分别为36和13个月，其中伊布替尼和R-BAC方案的中位PFS约有2年，而R-B和其他方案的中位PFS仅有13和7个月；中位OS，其他方案仅有22.3个月，另外三个方案则接近。此外，早期POD患者的预后较差，但早期POD中伊布替尼表现最佳，而晚期POD中含苯达莫斯汀方案与伊布替尼接近¹⁵。

一项1/2期研究中，48例MCL患者给予伊布替尼-奥妥珠单抗-维奈托克治疗，其中A臂为9例复发MCL给予伊布替尼-奥妥珠单抗治疗，B臂为24例复发MCL给予伊布替尼-奥妥珠单抗-维奈托克治疗，C臂为15例初治MCL给予三药治疗。A臂7/9 (78%)达到CR，1年和2年PFS和OS均为89%，中位DOR未达到；B臂16/24 (67%)达到CR，1年PFS和OS为74.5%和87.5%，中位DOR未达到；C臂14/15 (90%)有达到CR，1年PFS和OS分别为93.3%和100%。治疗3周期后，32例可评估患者中，有26例（81%）达到MRD阴性，其中C臂为100%（12/12）¹⁶

除了三药，伊布替尼联合维奈托克治疗的两药方案治疗RR MCL的ORR也可达71%，其中CR 62%，38%的患者达MRD阴性，12个月和18个月PFS分别为75%和57%¹⁷。

作为第一个上市的BTK抑制剂，伊布替尼单药治疗RR MCL的真实世界研究也非常丰富，不同研究的中位PFS在12-27.4个月，中位OS在18.5-35.1个月之间^18-21。

其他BTK抑制剂在RR MCL的疗效也不错，如奥布替尼的ORR为87.9%，疾病控制率为93.9%，中位DOR、PFS和OS均未达到，1年PFS和OS分别为70.8%和88.7%²²；阿卡替尼的ORR为81%，其中CR 43%，中位DOR达26个月，中位PFS 20个月，中位OS 未达到，2年OS率为72.4%²³；泽布替尼的ORR为84%，其中CR 25%，中位DOR为18.5个月，中位PFS达21.1个月²⁴。

对于BTK抑制剂治疗后的RR MCL，其预后极差且尚无标准方案，McCulloch 等探索R-BAC方案治疗，结果是ORR仍可达83%，其中CR 60%，中位PFS 10.1个月，中位OS 12.5个月；此外有31%桥接allo-SCT。结果证明R-BAC可为BTK抑制剂后复发/难治的MCL患者带来高缓解，也是适合移植患者的有效桥接手段²⁵。

其他机制的联合方案，来那度胺联合利妥昔单抗及地塞米松方案治疗RR MCL的ORR为56%，其中CR 32%²⁶。硼替佐米联合氟达拉滨、环磷酰胺治疗RR MCL的ORR为72%，其中31%为CR，中位DOR 26.3个月，中位PFS和OS分别为24和32.4个月²⁷。

自从2020年Tecartus(brexu-cel)获批治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤，RR MCL已经进入细胞治疗时代，ZUMA-2研究纳入多药治疗失败的重度预处理患者，结果有93%的患者缓解，其中67%达到完全缓解，12个月OS率61%，12个月OS率83%²⁸。

其他：三个BTK抑制剂对比

Zhuojun Liu等在Jeko-1、Mino和MCL细胞中对比了伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼的细胞毒作用，发现阿卡替尼和泽布替尼诱导JeKo-1细胞凋亡的作用弱于伊布替尼，其原因可能是伊布替尼可以强力上调促凋亡基因的表达，且上调JeKo-1细胞HRK、GADD45A和ATM基因的作用强于Mino细胞；而阿卡替尼和泽布替尼可轻微改变Jeko-1和Mino细胞的凋亡基因；此外，伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼诱导MCL细胞凋亡的作用类似，且在抑制MCL细胞脂滴聚集方面作用也接近²⁹。

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