IIIa-N2 期NSCLC：放疗还应当考虑吗？

2021-08-18 11:47

Lung-Art及PORT-C两项前瞻性研究数据的公布，并非完全否认了放疗在IIIa-N2期NSCLC患者中的应用，而是对医生在这部分患者中应用放疗时的临床经验，提出了更高的要求。

前言：放疗作为标准化疗后IIIa-N2期NSCLC患者的治疗手段，曾经在临床引起广泛争议，尽管受到指南推荐，但推荐级别并不高，因为该推荐缺乏高级别循证医学证据的支持，我们有的只是回顾性数据或者前瞻性研究的亚组分析数据。去年，两项历时10年，几乎同时开始、也几乎同时结束的前瞻性随机对照研究——Lung-Art及PORT-C研究数据对外公布，得到了一致的结论：对于这部分患者，术后辅助放疗并不能改善患者预后。而这两项研究结果的公布，是不是意味着放疗在这部分患者中彻底寿终正寝？本期推送，笔者结合现有的循证医学证据，一起讨论(相关参考文献，如需，请私)。

一、N2患者放疗的由来

1998年，TheLancet杂志发表了一项荟萃分析，在这项纳入2128例患者的分析中，研究者首先否定了N0和N1的患者接受术后辅助放疗的可能，因为这部分患者接受放疗不仅无益，而且有害，但是对于N2的患者是否应当接受术后辅助放疗，则未能给出明确解答。

Lancet荟萃分析

2006年，ANITA研究发布，这项研究的主要目的是分析术后辅助化疗能否给患者带来获益，但是在亚组分析时却发现，对于N2的患者，无论是否接受术后辅助化疗，给予术后辅助放疗均可以给患者带来获益。这项研究结果的发布，直接引起了后续一系列的类似研究。

ANITA研究的亚组分析

随后，众多基于SEER数据库或NCDB数据库、单中心真实世界研究均发现，IIIa-N2的患者给予术后辅助放疗可以带来OS的获益，5年OS率的改善在5-10个百分点之间。同时，部分研究还发现，给予45-54Gy的放疗总剂量是合适的选择，超过54Gy总剂量的患者，其5年的OS率和不接受放疗的患者几乎一致(27.6%vs. 27.8%)。

IIIa-N2患者术后辅助放疗几项代表性研究

基于这些研究成果，指南一度推荐这部分患者接受放疗，但推荐的级别并不高，原因很简单：这些证据均是回顾性证据或者前瞻性研究的亚组分析，证据级别不高，且同期部分研究得到相反的结论，即放疗无获益。因此，这部分患者的获益并无前瞻性研究直接证实。

二、3项前瞻性研究的启动

为了给这一问题提供高级别的征询医学证据，1998年、2007年和2009年，北美、欧洲和中国学者分别设计了3项前瞻性临床研究来回答这一问题，分别是CALGB-9734研究(北美)、Lung-ART研究(欧洲)和PROT-C研究(中国)。其中，CALGB-9734研究开始最早，计划随机400例患者，遗憾的是，由于该研究入组速度过于缓慢，来自68家中心耗时3年的时间，仅仅入组44例患者，因此，研究于2000年被提前关闭。基于这44例患者进行分析，并未发现术后辅助放疗的获益，但是，由于该研究实际样本含量与预期的样本含量差异太大，因此，研究结论并未得到广泛认可。

CALGB-9734研究分析数据

三、研究结果公布

去年ESMO年会和今年6月24日的JAMA Oncology分别发表了Lung-ART研究和PROT-C研究最终的分析数据。两项研究均历时10年左右，最终得到的结论一致：对于IIIa-N2期NSCLC患者，术后辅助放疗并不能给患者带来OS获益。

PORT-C研究是一项单中心、随机对照研究， 364 例患者符合入组标准并随机化，数据分析发现，两组中位DFS分别为22.1个月和18.6个月，3年DFS率分别为40.5%和32.7%，差异无统计学意义，HR=0.84，P=0.20。放疗组和观察组的中位OS分别为未达到和81.5个月，3年OS率分别为78.3%和82.8%，HR=1.02，P=0.93；3年局部无复发率分别为66.5%和59.7%，HR=0.71，P=0.03；3年无远处转移率分别为42%和38.2%，HR=0.94，P=0.62。也就是说，放疗仅仅提高了局部控制率，但并未转化为OS的改善，对是否远处转移同样无影响；Lung-ART研究中，共计501例患者接受随机化，中位随访时间4.8年，两组中位DFS分别为30.5个月和22.8个月，3年DFS率分别为47.1%和43.8%，3年OS率分别为66.5%和68.5%，差异均无统计学意义，同样，局部复发率有明显改善，从46.1%下降到25%。

PORT-C研究中，基于ITT(上)及PP分析(下)的结果

四、未来：术后辅助放疗还应当应用吗？

放疗作为一种局部治疗手段，若想让它给患者带来OS获益，很重要的前提是患者当前的问题是以局部问题为主，只有满足这一前提，以放疗为代表的局部治疗手段才可能给患者带来获益，这也是为什么晚期寡转移患者中，放疗是可以给患者带来获益的，因为寡转移患者，当全身病灶通过系统治疗得以良好控制后，局部失控所导致的寡进展为放疗等局部手段的介入提供了良好的时机。但是，IIIa-N2患者经历了术后化疗后，遗留下来的是一个局部问题吗？这个问题取决于患者日后的转归。若患者日后仅仅出现局部复发，那遗留的肯定是一个局部问题，化疗后给予放疗的介入，没有问题；但是，如果患者日后复发是远处转移±局部复发，那术后系统治疗结束后，遗留下来的问题就不是一个单纯的局部问题，而仍然是一个系统问题，此时，给予局部放疗，即使局部控制的再好，远处失控同样可以导致疾病迅速进展，局部控制将没有意义。但现在的问题是，我们没有办法准确预测IIIa-N2患者未来的复发模式。单纯局部复发只是一小部分患者，以小部分患者的有限获益驱动整体人群的获益，阴性结果也就在所难免。

其实，笔者一直在考虑一个问题：IIIa-N2患者的复发到底是一个分子生物学问题还是一个解剖学问题？换句话说，患者的复发模式，到底背后有相应的分子生物学事件驱动还是单纯由于解剖因素(如切缘不够、无瘤原则不佳或术前存在隐匿性转移)决定的。前者不好说，但笔者一直认为，解剖学因素肯定是一个很重要的因素，而这为我们基于临床经验决定是否放疗提供了基础。举个例子，患者接受了系统性淋巴结清扫，但清扫的高组淋巴结是阳性，需要放疗吗？患者接受手术，但手术的安全性切缘并不足够(＜2cm或小于瘤体直径)，需要放疗吗？由于这部分患者将来大概率会出现局部复发的问题，因此放疗仍然是有必要的。此时，如何基于临床特点筛选出可能的获益人群，是一个非常具有挑战的问题，需要有充分的临床经验。因此，虽然Lung-Art及PORT-C两项前瞻性研究数据均为阴性结果，但这并非完全否认了放疗在IIIa-N2期NSCLC患者中的应用，而是对医生在这部分患者中应用放疗时的临床经验，提出了更高的要求。

包括PORT-C研究和部分指南在内，其描述都是不常规推荐患者接受术后辅助放疗，而是需要对患者进行术后综合评估，包括咨询放射肿瘤学家，以评估辅助放疗对每个N2期患者的益处和风险。

Lung-Art及PORT-C研究结果的公布是一个终点，为几十年的争议画上了句号：IIIa-N2的患者不应该无差别的被推荐放疗，但同时也是一个起点：如何精准预测患者未来的复发模式，从而为放疗的介入提供依据，需要未来的持续研究。

PS：文章仅仅用于学术交流和讨论，旨在传递相关信息和进展，不构成对任何治疗决策的推荐或反对。

本文首发：肿瘤论坛原创作者：上海胸科张波

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