血液肿瘤多面手：Selinexor(塞利尼索)

这是一项随机、开放标签的3期BOSTON研究，共随机了402例既往1-3线治疗的RRMM患者，其中195例(49%)随机到selinexor+硼替佐米+地塞米松组（试验组），207例(51%)随机到硼替佐米+地塞米松组（对照组），selinexor给药剂量为100mg每日口服一次，D1、8、15、22、29，5周为一周期；硼替佐米皮下给药1.3 mg/m²,D1、8、15、22,5周为一周期；地塞米松口服20mg，D1、2、8、9、15、16、22、23、29、30，5周为一周期。对照组前8周期按照3周方案给药，9周期及之后按照5周方案给药。

试验组中位随访13.2个月，对照组随访16.5个月，ORR分别为76.4%和62.3%(OR=1.96[95%CI 1.3–3.1], p=0.0012;中位PFS分别为13.93和9.46个月(HR=0.70[95% CI 0.53–0.93], p=0.0075)；试验组的中位OS未达到，对照组中位OS为25个月。

中位至缓解时间，试验组和对照组分别为1.1和1.4个月；中位缓解持续时间则分别为20.3和12.9个月；此外，中位至下次抗骨髓瘤治疗时间也是试验组更长，为16.1个月，而对照组仅有10.8个月。

进行预先设定的亚组分析，发现多个亚组中试验组均优于对照组，包括年龄≥65岁、细胞遗传学高危、既往1线治疗以及既往接受过来那度胺等。

安全性方面，最常见（≥10%）的3-4级治疗相关不良事件为血小板减少、贫血、肺炎和疲劳，且发生率试验组均高于对照组。

selinexor相关的不良反应均为可逆，可通过支持治疗予以减轻。

试验组和对照组分别有52%和38%发生严重不良事件，其中最常见的是肺炎，发生率均为12%；其他严重不良事件在试验组和对照组中的发生类型和频率多数一致。

本STORM研究中患者为接受过硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺、dara和烷化剂且难治于至少一个PI、一个 IMiDs和dara(三重难治)；给药方案为selinexor 80mg+地塞米松20mg，每周两次给药，D1、3，4周为一周期。

研究共纳入122例患者， 中位年龄65岁，既往中位治疗线数7，53%的患者为细胞遗传学高危。

selinexor联合地塞米松治疗的中位至≥PR缓解时间为4.1周；26%的患者获得≥PR缓解，其中2%为sCR，5%为VGPR，20%为PR。此外，两例CAR-T后复发患者也获得了PR缓解。

中位缓解持续时间达4.4个月，中位PFS为3.7个月，中位OS为8.6个月，其中的≥PR或≥MR患者的中位OS达15.6个月。

安全性方面，最常见的治疗相关不良事件有血小板减少（73%）、疲劳（73%）、恶心（72%）和贫血（67%）；最常见的3-4级不良反应有血小板减少（59%）、贫血（44%）、低钠血症（22%）和中性粒细胞减少（21%）。

这是一项全球、多中心、单臂、开放标签的2期SADAL研究，患者为既往接受过2-5线治疗的RR DLBCL。给药剂量为selinexor 60mg口服每日一次，D1和D3每周两次给药。研究方案原本设计了100mg剂量组，但因为安全性问题在7.0版方案之后终止。

 60mg剂量入组175例，100mg剂量入组92例，但60mg组中有48例因为是在6.0版方案之前入组，因此予以排除，剩下127例进行疗效和安全性分析。

selinexor治疗的127患者中，有118例(93%)终止治疗，原因有进展（n=80）、死亡（n=9）、医生决定（n=7）、不良事件（n=9）和患者撤回知情（n=13）

selinexor单药治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的ORR为28%，其中CR 12%，PR 17%，疾病控制率为37%。中位随访11.1个月，中位缓解持续时间达9.3个月，其中CR患者为23个月，而PR患者仅有4.4个月。对生发中心进行亚组分析，发现GCB亚型的ORR达34%，高于non-GCB的21%。

整体来说，不同亚组中的缓解都一致，包括年龄、性别、既往治疗、DLBCL亚型、难治状态或既往ASCT等。

中位随访14.7个月，selinexor单药治疗RR DLBCL的中位PFS为2.6个月，中位OS为9.1个月，其中≥PR的缓解患者其中位OS未达到，SD患者的中位OS也有18.3个月，而PR或无法评估患者仅有4.3个月。此外，基线存在靶病灶的患者中有56例(65%)在治疗后减少。

最常见的3-4级不良事件有血小板减少（46%）、中性粒细胞减少（24%）、贫血（22%）、疲劳（11%）、低钠血症（8%）和恶心（6%）,且多数为可逆。最常见的严重不良反应有发热（7%）、肺炎（5%）、疲劳（4%）、贫血（3%）、心衰（3%）、中性粒细胞减少性发热（3%）和败血症（5%）

多发性骨髓瘤：

selinexor在治疗MM的两药或三药联合方案有很多研究（包括亚组分析的报道）：selinexor+伊沙佐米+低剂量地塞米松⁶、selinexor+VD^2，7-9、selinexor+地塞米松³、selinexor+dara+地塞米松¹⁰联合PD/KD等。

此外，selinexor联合大剂量马法兰作为ASCT的预处理以及CAR-T后selinexor+地塞米松+PI也在探索中。

淋巴瘤：

selinexor单药治疗RR DLBCL的缓解率为28%，不差于其他单药（文献数据，非头对头），且不同亚组中的缓解一致。

一项I期研究中，作者联合selinexor和CHOP用于一线治疗非霍奇金淋巴瘤，可评估患者的ORR和CR分别为100%和90%¹¹。

selinexor联合异环磷酰胺、地塞米松、卡铂、依托泊苷治疗复发/难治性T/NK-T细胞淋巴瘤也有开发¹²，其CR率喜人但耐受性差。

白血病：

对比selinexor和医生选择的方案治疗复发/难治性AML，虽然研究没有达到主要终点（OS优势），但selinexor组患者不良因素更多，且CR/CRi率高于医生选择的方案¹³

慢性淋巴细胞白血病：

体外研究证实，selinexor联合伊布替尼可起到协同细胞毒作用¹⁴.