血液肿瘤多面手:Selinexor(塞利尼索)

2021
08/18

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Selinexor是全球首款且唯一一款口服型选择性核输出抑制剂,已经获得美国FDA批准治疗复发/难治性多发性骨髓瘤和复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤。在国内,Selinexor也于2021年2月获得国家药品监督管理局(NMPA)新药上市申请优先审评资格,适应症是复发/难治性多发性骨髓瘤,预计很快就会在国内获批(事实上,Selinexor 4月已经在海南博鳌乐城先行区博鳌超级医院开出中国大陆首张处方,并获准带离使用)。


Selinexor可通过阻断XPO1,可逆性的抑制抑白蛋白和致癌蛋白mRNA的核输出,导致肿瘤抑制蛋白在细胞核中积累、几种癌蛋白的减少、细胞周期停止以及癌细胞凋亡;而正常细胞不受影响1



除了FDA已经批准的复发/难治性多发性骨髓瘤和复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤,Selinexor还可以用于治疗其他血液肿瘤,如B细胞淋巴瘤、髓系白血病、淋巴细胞白血病等1。其中,Selinexor联合不同方案治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的研究较多,下面介绍Selinexor的部分研究。





 

selinexor+VD对比VD治疗RRMM  2

这是一项随机、开放标签的3期BOSTON研究,共随机了402例既往1-3线治疗的RRMM患者,其中195例(49%)随机到selinexor+硼替佐米+地塞米松组(试验组),207例(51%)随机到硼替佐米+地塞米松组(对照组),selinexor给药剂量为100mg每日口服一次,D1、8、15、22、29,5周为一周期;硼替佐米皮下给药1.3 mg/m²,D1、8、15、22,5周为一周期;地塞米松口服20mg,D1、2、8、9、15、16、22、23、29、30,5周为一周期。对照组前8周期按照3周方案给药,9周期及之后按照5周方案给药。


试验组中位随访13.2个月,对照组随访16.5个月,ORR分别为76.4%和62.3%(OR=1.96[95%CI 1.3–3.1], p=0.0012;中位PFS分别为13.93和9.46个月(HR=0.70[95% CI 0.53–0.93], p=0.0075);试验组的中位OS未达到,对照组中位OS为25个月。



中位至缓解时间,试验组和对照组分别为1.1和1.4个月;中位缓解持续时间则分别为20.3和12.9个月;此外,中位至下次抗骨髓瘤治疗时间也是试验组更长,为16.1个月,而对照组仅有10.8个月。


进行预先设定的亚组分析,发现多个亚组中试验组均优于对照组,包括年龄≥65岁、细胞遗传学高危、既往1线治疗以及既往接受过来那度胺等。



安全性方面,最常见(≥10%)的3-4级治疗相关不良事件为血小板减少、贫血、肺炎和疲劳,且发生率试验组均高于对照组。



selinexor相关的不良反应均为可逆,可通过支持治疗予以减轻。


试验组和对照组分别有52%和38%发生严重不良事件,其中最常见的是肺炎,发生率均为12%;其他严重不良事件在试验组和对照组中的发生类型和频率多数一致。








 

selinexor联合地塞米松治疗三重难治MM  3

本STORM研究中患者为接受过硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺、dara和烷化剂且难治于至少一个PI、一个 IMiDs和dara(三重难治);给药方案为selinexor 80mg+地塞米松20mg,每周两次给药,D1、3,4周为一周期。


研究共纳入122例患者, 中位年龄65岁,既往中位治疗线数7,53%的患者为细胞遗传学高危。



selinexor联合地塞米松治疗的中位至≥PR缓解时间为4.1周;26%的患者获得≥PR缓解,其中2%为sCR,5%为VGPR,20%为PR。此外,两例CAR-T后复发患者也获得了PR缓解。



中位缓解持续时间达4.4个月,中位PFS为3.7个月,中位OS为8.6个月,其中的≥PR或≥MR患者的中位OS达15.6个月。



安全性方面,最常见的治疗相关不良事件有血小板减少(73%)、疲劳(73%)、恶心(72%)和贫血(67%);最常见的3-4级不良反应有血小板减少(59%)、贫血(44%)、低钠血症(22%)和中性粒细胞减少(21%)。






 

selinexor单药治疗RR DLBCL  4

这是一项全球、多中心、单臂、开放标签的2期SADAL研究,患者为既往接受过2-5线治疗的RR DLBCL。给药剂量为selinexor 60mg口服每日一次,D1和D3每周两次给药。研究方案原本设计了100mg剂量组,但因为安全性问题在7.0版方案之后终止。


 60mg剂量入组175例,100mg剂量入组92例,但60mg组中有48例因为是在6.0版方案之前入组,因此予以排除,剩下127例进行疗效和安全性分析。



selinexor治疗的127患者中,有118例(93%)终止治疗,原因有进展(n=80)、死亡(n=9)、医生决定(n=7)、不良事件(n=9)和患者撤回知情(n=13)


selinexor单药治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的ORR为28%,其中CR 12%,PR 17%,疾病控制率为37%。中位随访11.1个月,中位缓解持续时间达9.3个月,其中CR患者为23个月,而PR患者仅有4.4个月。对生发中心进行亚组分析,发现GCB亚型的ORR达34%,高于non-GCB的21%。



整体来说,不同亚组中的缓解都一致,包括年龄、性别、既往治疗、DLBCL亚型、难治状态或既往ASCT等。



中位随访14.7个月,selinexor单药治疗RR DLBCL的中位PFS为2.6个月,中位OS为9.1个月,其中≥PR的缓解患者其中位OS未达到,SD患者的中位OS也有18.3个月,而PR或无法评估患者仅有4.3个月。此外,基线存在靶病灶的患者中有56例(65%)在治疗后减少。




最常见的3-4级不良事件有血小板减少(46%)、中性粒细胞减少(24%)、贫血(22%)、疲劳(11%)、低钠血症(8%)和恶心(6%),且多数为可逆。最常见的严重不良反应有发热(7%)、肺炎(5%)、疲劳(4%)、贫血(3%)、心衰(3%)、中性粒细胞减少性发热(3%)和败血症(5%)






 

总结

多发性骨髓瘤:

selinexor在治疗MM的两药或三药联合方案有很多研究(包括亚组分析的报道):selinexor+伊沙佐米+低剂量地塞米松6selinexor+VD2,7-9、selinexor+地塞米松3selinexor+dara+地塞米松10联合PD/KD等。

此外,selinexor联合大剂量马法兰作为ASCT的预处理以及CAR-T后selinexor+地塞米松+PI也在探索中。


淋巴瘤:

selinexor单药治疗RR DLBCL的缓解率为28%,不差于其他单药(文献数据,非头对头),且不同亚组中的缓解一致。

一项I期研究中,作者联合selinexor和CHOP用于一线治疗非霍奇金淋巴瘤,可评估患者的ORR和CR分别为100%和90%11

selinexor联合异环磷酰胺、地塞米松、卡铂、依托泊苷治疗复发/难治性T/NK-T细胞淋巴瘤也有开发12,其CR率喜人但耐受性差。


白血病:

对比selinexor和医生选择的方案治疗复发/难治性AML,虽然研究没有达到主要终点(OS优势),但selinexor组患者不良因素更多,且CR/CRi率高于医生选择的方案13


慢性淋巴细胞白血病:

体外研究证实,selinexor联合伊布替尼可起到协同细胞毒作用14.



selinexor的安全性整体如何?


selinexor有独特的不良反应,可能原因包括其独特的作用机制和优秀的组织渗透性,以及透过血脑屏障的特性。但selinexor不会导致PN,这在MM患者中因为疾病因素和治疗因素常发生,也不会引起重要器官毒性,如充血性心衰、心律失常、肺炎或肝功能障碍、疱疹病毒引起的感染等5


在selinexor治疗MM的STORM研究中,重度预处理MM患者中最常见的3-4级不良反应有血小板减少(59%)、贫血(44%)、低钠血症(22%)和中性粒细胞减少(21%),3-4级血小板减少中≥3级出血的发生率为8.3%,中性粒细胞减少性发热为1.6%,3-4级非血液学毒性则主要是疲劳(25%)、低钠血症(21%)和恶心(10%);BOSTON研究使用的剂量为每周一次,则同时降低了血液学和非血液学毒性毒性。


学者建议使用至少一种(一般两种)止吐药来预防恶心±厌食(见下图);此外,除了调整给药周期从每周两次到每周一次,还可以使用其他措施来提高耐受性和疗效,如同时给予止吐药预防(给药前后36–48小时覆盖5-HT3受体拮抗剂)+低剂量(2.5–5.0mg qhs)奥氮平/神经激肽1受体拮抗剂,罗米司亭或艾曲波帕用于高级别血小板减少,G-CSF用于中性粒细胞减少,水化用于抗疲劳,每周化验并给予盐片用于低钠血症(见下图)。


虽然很多每周给药的患者不需要上述预防,但它们仍是有效措施,尤其是重度预处理患者、临床侵袭性期启动selinexor治疗患者、明显血细胞减少患者以及先前治疗毒性未恢复的患者。


对于selinexor相关的不良事件,有专家建议按照下表进行支持治疗5



参考文献

  1. Leuk Lymphoma . 2020 Oct;61(10):2335-2350

  2. Lancet . 2020 Nov 14;396(10262):1563-1573

  3. N Engl J Med . 2019 Aug 22;381(8):727-738

  4. Lancet Haematol . 2020 Jul;7(7):e511-e522.

  5. Expert Rev Hematol . 2021 Jul 21;1-10

  6. Clin Lymphoma Myeloma Leuk . 2020 Mar;20(3):198-200

  7. Am J Hematol . 2021 Jun 1;96(6):708-718

  8. J Hematol Oncol . 2021 Apr 13;14(1):59

  9. Ann Hematol . 2020 Oct 2. doi: 10.1007/s00277-020-04293-y

  10. eJHaem. 2021;2:56–65.doi:10.1002/jha2.122

  11. Clin Cancer Res . 2021 Jun 15;27(12):3307-3316

  12. Haematologica . 2020 Nov 5;doi: 10.3324/haematol.2020.251454

  13. EHA24,Abstract: PF261

  14. Blood . 2015 May 14;125(20):3128-32.


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关键词:
塞利尼索,低钠血症,难治性,血液,肿瘤,剂量

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