一文读懂：皮下脂膜炎样T 细胞淋巴瘤

皮下脂膜炎样T 细胞淋巴瘤( subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma，SPTCL) 是一类独特的原发皮肤恶性淋巴瘤，发病率极低，在非霍奇金淋巴瘤中的发病率<1%。其特征为类似脂膜炎样细胞毒性T细胞浸润皮下组织，而非表皮及真皮，且极少累及皮肤外器官组织如淋巴结等。SPTCL常发于青壮年，平均发病年龄为36岁（9-79岁）¹。

1999年WHO分类中将SPTCL定义为具有侵袭性临床表现的一类T细胞淋巴瘤。研究发现α/β表型的SPTCL临床进展缓慢，预后相对较好，免疫组化通常为CD4-、CD56-、CD8+；而γ/δ＋表型的SPTCL与其他类型的γ/δ＋T/NK细胞淋巴瘤相似，临床进展迅速，常并发HPS（嗜血细胞综合症），免疫组化常为CD4-、CD8-和CD56+。所以2008年WHO-EORTC分类中的“SPTCL”只定义为α／β+T细胞表型的皮下脂膜炎样淋巴瘤，将γ/δ＋表型的皮肤淋巴瘤划归到皮肤γ/δ＋T细胞淋巴瘤（原发皮肤外周T细胞淋巴瘤，非特指型的一种）中²  

根据国外研究，SPTCL在非霍奇金淋巴瘤中的发病率<1%¹

检索国内文献，郑州大学第一附属医院病理科2009年1月至2016年10月诊断且有完整随访资料的SPTCL病例仅有6例³；而首都医科大学附属北京友谊医院病理科在2007.01—2018.01共11年间，明确诊断为SPTCL的也仅有57例⁴；2005年1月至2016年12月在北京大学第三医院血液科确诊的患者共5例⁵；一项回顾性研究中发现，南方医院2010.8-2020.3共诊断了11例SPTCL患者⁶；另一项回顾性分析中，纳入的2010.01.01－2015.12.31天津医科大学肿瘤医院收治的SPTCL患者也仅有6例⁷  

目前SPTCL病因尚不清楚。以往部分学者认为其与EB病毒感染可能有一定联系，EB病毒的致癌机制可能根据地区人种的不同表现出差异性，而越来越多的研究表明该病与EB病毒并不具有明显的相关性。

此外，SPTCL患者中自身免疫疾病发生率高达20%，如系统性红斑狼疮、幼年特发性关节炎、干燥综合征或1型糖尿病等，故推测以上为其易感条件。近年来，关于因种系HAVCR2 突变导致部分SPTCL患者T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3( T-cellimmunoglobulin mucin-3，TIM-3) 功能损害的一项研究，为理解该病潜在的病理机制提供了一些线索。TIM-3是表达在T细胞亚群的负性免疫检查点，可以抑制T细胞功能，其功能损害后便导致SPTCL患者体内促炎性细胞因子水平显著升高。因此，具有TIM-3功能缺陷的SPTCL患者或可通过免疫调节受益。

除种系突变外，反复发生的参与表观遗传调控和信号转导的基因突变也可能与SPTCL发病机制有关。此外，肿瘤T细胞上表达的CCR5促进瘤细胞向脂肪细胞膜迁移，CCR5的配体CCL3、CCL4和CCL5位于脂肪细胞膜上，这有利于肿瘤细胞与脂肪细胞的相互作用⁸。  

SPTCL免疫组化表型通常为CD2+、CD3+、CD8+、βF1+、CD4- 及CD56-，且表达TIA-1、颗粒酶和穿孔素等细胞毒颗粒相关蛋白⁸。

Dunya Yunus Alsomali等进行了一项系统性回顾，他们在检索了不同数库后，符合筛选标准的有9篇文章的15例患者，其中3例还是最初被误诊的。免疫组化结果，CD2、 CD3、granzyme B和 TIA-1均为阳性，多数患者为CD5、CD8和TCR-β阳性，而CD1a、EBER、和CD20均为阴性，如图⁹

Willemze等分析了63例SPTCL患者，其免疫组化特点为CD4-、CD8+、CD56-、TCRβF1+，还表达细胞毒蛋白（包括T细胞内抗原-1、粒酶B和穿孔素），CD30和CD56极少表达，SPTCL较少伴发HPS（嗜血细胞综合症,17%），但是伴发HPS的SPTCL患者预后较差（5年OS率：46% VS 　91%）；除了HPS外，LDH和EB病毒感染也预示不良预后¹⁰

国内免疫组化结果方面，汇总5篇关于报道国内PLTCL的免疫组化，主要结果为：CD2+(44/48)、CD3+(85/85)、CD4+(7/51)、CD5+(37/46) 、CD8+(82/84)、CD20-(23/28)、CD56-(69/72) 、CD79a+(5/11)、TCRβF-1+(12/12) 、TIA-1+(69/69) 、GrB+(65/67) 、EBER+(2/19)^3-7。  

近期Gabrielle Sonigo等评估了法国19个医疗中心2000-2019年的70例PLTCL患者的HAVCR2突变状态，其中53例有评估了HAVCR2，发现25%的患者存在HAVCR2突变，数字远低于亚洲报道的85%¹⁴。作者认为早期评估HAVCR2可以识别出需要强化治疗的患者；此外，发生HPS的患者应检测HAVCR2突变状态¹¹。     

Dunya Yunus Alsomali等认为HAVCR2突变可影响TIM-3表达，也与HPS和严重的疾病进程相关，但TIM-3突变PLTCL可使用免疫抑制予以控制⁹  

常见临床表现为多灶性皮下斑块、结节或皮肤溃疡，通常无痛，大小为0. 5- 2.0 cm，鲜有皮肤外的浸润。患者初期常因皮下无痛性结节就诊，因缺乏特异性易被误诊。皮损典型分布于四肢( 54. 0%) 和躯干( 36.0%) ，头颈部少见。约1 /3的患者可出现HPS，临床表现为持续性高热，肝脾肿大，血细胞减少以及凝血功能异常。SPTCL少见于儿童，且临床进展缓慢，伴有HPS者预后差。除了HPS提示不良预后外，乳酸脱氢酶和EB病毒感染也预示不良预后⁸

约50%的患者有全身症状，包括发热、发冷、体重减轻、白细胞减少、肌痛和肝功能升高，且上述症状更常见于HPS复发患者。此外，骨髓和淋巴结侵犯少见¹。  

SPTCL病变一般局限于皮下脂肪组织内，表皮、真皮侵犯者罕见，典型特征是皮下小到中型淋巴细胞浸润伴脂肪组织坏死。镜下可见肿瘤细胞镶嵌于单个脂肪细胞周边形成独特的花环样结构，被认为是该病的特征性病变。若在病理切片中见到特征性“花边结构”和“豆袋细胞”时，应考虑为SPTCL⁸。  

SPTCL 影像征象并无特异性，因病变主要位于皮下，故X线、超声对该病诊断价值不大。CT 和MRI对病变的位置、范围和强化程度的判断展现出了良好的优势。MRI 对软组织分辨力较CT 更强。当出现皮下多发结节、增强扫描不均匀强化等MRI 表现且无法诊断为其他脂膜炎样疾病时，应考虑SPTCL的可能。

PET/CT诊断SPTCL的优势主要集中在: ①对SPTCL 病变侵犯范围及程度显像清晰; ②较为精准地指导临床穿刺活检; ③能帮助评估SPTCL 的治疗效果; ④可用于SPTCL 的后期随访及预后评估。PET 主要表现为四肢、躯干受累部分皮下脂肪层FDG 增高灶，呈结节状、斑片状⁸。  

红斑狼疮：又称狼疮性脂膜炎，典型临床表现为多发性硬化结节或斑块，常伴脂肪萎缩，易发生于近端肢体和躯干。病理表现与SPTCL 极其相似，均呈小叶脂膜炎样改变，但该病患者Ki67增殖指数极低⁸。红斑狼疮更常见于面部和四肢近端，而SPTCL多发生于下肢、上肢和躯干；发热和肝脾肿大则偏向于SPTCL，但红斑狼疮也可见；红斑狼疮和SPTCL有很多相同的组织病理学特征，其中最常见的是侵犯上皮。此外，脂肪周围T细胞的Ki67增殖指数低也可区分红斑狼疮和SPTCL。红斑狼疮常见炎症细胞如嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和浆细胞。区分两个疾病需要综合临床特征、组织病理学、免疫表型、分子分析甚至重复活检，但部分患者仍无法判定¹

原发皮肤γ/δ T 细胞淋巴瘤：偏好中年人，病灶更浅，全身症状和淋巴结病常见，50%的患者发生HSP，有嗜表皮型、真皮型和皮下型三种组织病理学亚型。皮下型的临床表现可能与SPTCL的小叶性脂膜炎类似，但脂肪细胞轮廓不突出。免疫组化，CD56、TCRγ、 TIA1、granzyme B和穿孔素阳性，CD4、CD8和βF1一般阴性¹。高度恶性，侵袭性强，皮肤损害主要发生在四肢，可累及躯干，常表现为皮肤斑块或结节，免疫表型为CD4-、CD8-、CD56+⁸

结外T/NK细胞淋巴瘤：有时可能存在皮下侵犯，但可通过EBV阳性区分SPTCL。  

SPTCL目前尚无标准的治疗方案，考虑其惰性病程，初始治疗可选择糖皮质激素诱导，大部分患者可维持长期缓解状态。局部病变者可考虑放疗、手术或免疫抑制剂治疗。

以蒽环类药物为基础的多药联合化疗，如CHOP方案是病情较重患者的首选方案，但将其作为一线治疗方案仍有待商榷。对于复发难治的患者还可考虑自体造血干细胞移植。此外，皮质类固醇联合甲氨蝶呤治疗SPTCL，患者耐受性较CHOP方案更好，且远期生存率高，五年存活率约为80%

有研究人员通过长期随访发现，复发SPTCL患者持续应用环孢素A后有较好的疗效。为了迅速控制病情进展，对于应用CHOP方案疗效不佳的患者可尽早联合环孢素，以期达到较好的疗效。普拉曲沙是一种叶酸类似物代谢抑制剂，常用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤患者，一项单中心的回顾性研究表明，该药对于复发难治的SPTCL患者也有着极为可观的疗效，但应严密监测患者的感染情况。另外，以吉西他滨为主的化疗方案治疗T细胞淋巴瘤也显示出确切的疗效，一项临床报道认为，含吉西他滨的联合化疗方案是一种对初治及复发SPTCL 患者均有效的治疗方法。此外，沙利度胺或硼替佐米也可作为一种备选的治疗方案。而合并HPS的患者疾病多呈侵袭性，一般建议联合化疗，并行HSCT; 而化疗疗效不佳的患者，也可择期选择异基因干细胞移植⁸。

有研究认为，大部分患者通过糖皮质激素或免疫抑制剂（依托泊苷、环孢素A、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥、蓓萨罗丁）可以成功治疗¹²。

Gabrielle Sonigo等认为，HAVCR2突变和发生HPS患者给予强化疗和/或HSCT¹¹.  

大部分患者预后良好，病程为惰性进程，5年生存率在85%-91%之间，但HPS发生于15%-20%的患者， 这部分患者的预后较差，5年生存率仅有46%¹。研究显示，累及上肢患者预后也较差¹³

参考文献

1.Musick SR，Lynch DT。Subcutaneous panniculitis like T-cell lymphoma。Treasure Island ( FL) : StatPearls Publishing，Last Update: March 29, 2021.

2.Blood . 2005 May 15;105(10):3768-85. doi: 10.1182/blood-2004-09-3502

3.皮下脂膜炎样Ｔ细胞淋巴瘤的临床分析。实用癌症杂志2018年8月第33卷第8期

4.皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤的临床病理分析。诊断病理学杂志2020年10月第27卷第10期

5.皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤的临床特征及预后分析。肿瘤防治研究2018年第45卷第7期

6.Front Oncol . 2021 Jul 1;11:650822. doi: 10.3389/fonc.2021.650822

7.皮下脂膜炎样Ｔ细胞淋巴瘤六例临床及病理特点分析.中华肿瘤防治杂志2016年12月第23卷第23期

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9.Hematol Oncol Stem Cell Ther . 2021 May 12;S1658-3876(21)00051-0. doi: 10.1016/j.hemonc.2021.04.001

10.Blood . 2008 Jan 15;111(2):838-45. doi: 10.1182/blood-2007-04-087288

11.Blood . 2020 Mar 26;135(13):1058-1061. doi: 10.1182/blood.2019003811 

12.Front Oncol . 2018 Jun 4;8:198. doi: 10.3389/fonc.2018.00198 

13.J Cutan Pathol . 2019 Jan;46(1):44-51. doi: 10.1111/cup.13377. Epub 2018 Nov 20

14.Nat Genet. 2018 Dec;50(12):1650-1657. doi: 10.1038/s41588-018-0251-4