上海市一钟林教授团队Science转化医学封面发文

文章转载自：iNature

原标题：Science子刊 | 上海交通大学等多单位合作，彭志海/钟林等发现肝移植患者感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的潜在机制

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染是器官移植患者长期免疫抑制导致术后死亡的重要原因之一。肝移植患者感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的风险增加，但分子机制尚不清楚。

2021年8月11日，上海交通大学彭志海，钟林及韦恩州立大学Liu Wanqing共同通讯在Science Translational Medicine 在线发表题为“Reduced pannexin 1–IL-33 axis function in donor livers increases risk of MRSA infection in liver transplant recipients”的研究论文，该研究发现供体肝脏中低的pannexin 1 (PANX1) 表达的遗传易感性与人类肝移植受者的 MRSA 感染有关。

使用 Panx1 和 Il-33 基因敲除小鼠进行 MRSA 尾静脉注射的肝移植模型，该研究证明 Panx1 缺乏会增加 MRSA 诱导的肝损伤和动物死亡。该研究发现肝脏中 PANX1 表达的降低导致肝细胞三磷酸腺苷 (ATP)的释放减少，这进一步降低了 P2X2（一种 ATP 激活 P2X 受体）的激活。降低的 P2X2 功能进一步降低了 NLRP3 介导的白细胞介素 33 (IL-33) 的释放，从而减少了巨噬细胞和中性粒细胞的肝脏募集。向 Panx1-/- 小鼠施用小鼠 IL-33 显著（P = 0.011）改善了 MRSA 感染和动物死亡。人肝脏 IL-33 蛋白丰度的降低也与 MRSA 感染的易感性增加有关。该研究结果表明，PANX1 功能降低的遗传易感性通过降低肝宿主先天免疫防御来增加肝移植后 MRSA 感染的风险，这可以通过 IL-33 治疗减弱。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染是器官移植患者长期免疫抑制导致术后死亡的重要原因之一。与心脏、肺和肾脏等其他供体器官的受者相比，肝移植患者感染 MRSA 的风险最高。研究表明，肝移植后高达 23% 的患者发生 MRSA 感染，此类患者的 30 天死亡率高达 21%。一项多中心研究报告称，MRSA 是肝移植后死亡率 [比值比 (OR)，3.13] 的独立危险因素。另一项研究指出，肝移植后患者感染 MRSA 的风险增加了约 15 倍。因此，阐明此类患者MRSA 感染的分子机制，对于开发更好的治疗或预防策略以降低死亡率和提高长期生存率至关重要。

在临床上，虽然已经确定了一些 MRSA 感染的高危因素，例如侵入性操作、胆道并发症和广谱抗生素的使用，但一些没有这些高危因素的患者仍然会发生MRSA感染，这表明个体间对 MRSA 感染的易感性存在差异。C7 和 MBL2 等几个基因在受者术后感染中发挥重要作用。然而，肝移植患者对 MRSA 感染易感性的详细分子机制仍未完全了解。

感染与器官的先天免疫高度相关。肝脏不仅是代谢器官，也是最大的免疫器官，肝移植后受者的免疫状态可能受供者而非受者的肝脏影响。因此，供体肝脏中的遗传易感风险因素，尤其是那些涉及先天免疫防御的风险因素，可能会增加肝移植后 MRSA 感染的易感性。

为了检验这一假设，该研究利用之前发表的转录组和全基因组单核苷酸多态性 (SNP) 基因型数据，来自表达数量性状基因座 (eQTL) 映射研究的 64 个供体肝脏，以探索与 MRSA 相关的候选基因。该研究在一个独立的肝移植患者队列（n = 200）中进一步验证了结果，并使用各种基因工程小鼠肝移植模型来探索 pannexin 1 (PANX1) 在移植后 MRSA 感染中的机制作用。