辅助液体管理软件导向术中输液

2021年8月1日Anesthesiology杂志发表了这篇《辅助液体管理软件导向术中输液》。

摘要

背景资料：输液过量或不足都会导致并发症，但尽管如此，非心脏手术期间输液的变数很大。以目标为导向的管理有助于优化液体管理的数量和时间；然而，由于算法复杂，实施起来很困难。因此，作者测试了Acumen Assisted Fluid Management软件(爱德华兹生命科学公司，USA)的性能，该软件旨在指导手术期间最佳的静脉输液管理。

方法：在这项多中心、前瞻性、单臂队列评估中，作者招募了330名计划接受中到高风险非心脏手术的成年人，这些手术需要动脉导管插入和机械通气。临床医生根据每搏输出量(SV)增加10%、15%或20%作为液体输注的反应性来选择液体策略。专门的液体管理软件提示“测试”或“推荐”输注，临床医生可以自由地启动“模拟患者”100到500毫升晶体或胶体输注。临床医生可以自由接受或拒绝软件提示。作者主要比较了软件推荐的使SV适当增加的输注法与30%参考率的比例。在探索性的基础上，我们比较了病人对软件推荐的和临床医生选择的输液的反应。 

结果：对479例(89%)软件推荐的输液方案中的424例(89%)和592例临床医生选择的输液方案中的508例(86%)进行了分析。与30%参考率相比，66%(95%可信区间，62-70%)的软件推荐的输液方案产生了预期的SV增加，而临床医生选择的输液只有41%(95%可信区间，38-44%)产生了预期的SV增加(P<0.0001)。软件推荐输注法SV平均增加14.2±13.9%，而临床医生推荐输注法SV平均增加8.3±12.1%(P<0.0001)。

结论：该软件推荐的输液方案与临床医生选择的相比，导致预期SV增加的频率更高，且SV增加绝对值更大。液体反应性的自动评估可能有助于临床医生优化非心脏手术期间的术中液体管理。

每年，全世界范围内开展超过3.13亿例大型非心脏外科手术，其中美国就有4千万例。高风险手术在大型非心脏手术中大约占10%，但却有接近80%的围术期致死率和较高的术后并发症发生率。在手术过程中，保持合适的术中心输出量和血液携氧能力可以防止重要脏器损害和术后相关并发症。基于血液动力学的液体管理，也叫目标导向疗法，可以帮助高风险手术病人们改善心输出量，也可能改善其预后。

目标导向疗法需要临床医生遵循标准化的算法，以便可以决定何时应该补液。大多数算法都有一个共同特征就是努力保持一个预定的SV，并保持SV的波动小于12%。目标导向疗法方案已经被多个组织研究和认可，包括一些欧洲国家的医学会。然而，目标导向疗法算法的复杂性和多样性使其难以实施；因此，对此类算法的可行性往往较差。例如，在一项最大的目标导向治疗试验中，只有30%的输液方案导致了SV的适当增加，这突显了SV最大化方案对液体反应性的评估效果较差。为了克服这些挑战，Acumen Assisted Fluid Management软件(爱德华兹生命科学公司，USA)被开发用于自动评估液体反应性。软件通过收集有创血压信息，当病人可能会对液体输注发生反应且SV增加至预定值时，就会推荐液体输注。

于是，我们评估了Assisted Fluid Management软件在预测需要有创动脉压监测的中高危非心脏手术患者液体反应性方面的有效性。我们假设，血流动力学状态的自动评估和提供特定的液体输注建议可能有助于术中液体管理。具体来说，我们评估了与30%的参考值相比，软件推荐的补液方案后SV达到目标变化值的百分比。此外，我们分别比较了病人对软件推荐的和临床医生选择的补液方案的反应。

材料和方法

实验设计

我们的单臂前瞻性队列研究是一项调查性评估，旨在评估提交给美国食品和药物管理局(Silver Spring, Maryland)的上市前批准申请的安全性和有效性数据。这项研究由一家西部私营商业机构审查委员会(WCG IRB；Puyallup，Washington)和地方机构审查委员会批准，并在ClinicalTrials.gov(NCT03469570)注册。每个受试者都签署了知情同意书。这些受试者是在美国九家医院招募的，且每家招募人数不超过总招募人数的20%。在正式数据采集开始之前，每个招募点允许有两名初步受试者(初步队列)用于培训目的。

受试者选择

我们招募了18岁或18岁以上的成年择期大型非心脏外科手术患者，包括腹部手术，腹部/盆腔联合手术，或预计持续2小时或更长时间的外周大血管手术。所有患者ASA分级III或IV级，且需要术中机械通气和动脉插管进行持续血压监测。排除体重指数大于或等于35 kg/m2，主动脉瓣狭窄，中到重度二尖瓣狭窄，中到重度主动脉瓣或二尖瓣返流，心房颤动，预计潮气量小于理想体重8ml/kg，以及肝切除术、神经外科手术或开胸手术的患者。

软件

本研究通过带有Acumen Assisted Fluid Management软件的EV1000临床平台(爱德华兹生命科学公司，USA)采用开环液体管理工作流程。因此，临床医生受到该软件的指导，但仍保持对液体管理的完全控制。该软件的主要功能是：(1)整合所有监测的血流动力学变量并持续分析病人的液体反应性；(2)分析病人对液体的反应；(3)预测患者当前的液体反应性，并在适当的情况下提示临床医生考虑补液。

软件算法见图1。输入用户设置，包括液体策略和手术方法的选择、基于动脉压波形分析的血流动力学数据，以及临床医生通过监护仪用户界面提供的输液细节。用户被要求指定500毫升液体输注导致的SV(10%、15%或20%)的预期变化，从而允许临床医生选择设置10%的开放性液体管理策略或设置20%的限制液体管理策略。然而，临床医生可以选择100到500毫升之间的任何容量的液体。如果临床医生提供的液体输注的容量不是500毫升，则软件会按比例调整SV的预期变化。输液容量和衡量因素之间的关系是从动物研究中实验得出的，并与前面描述的液体反应性定义相印证。如果手术入路选项是“开放”或“腹腔镜/俯卧位”，选择后者则算法会校正，从而使SV变异度可能会随着这些手术特性的变化而适当增加。血流动力学数据包括测量的变量，如心率、平均动脉压，以及使用脉搏轮廓分析估计的高级变量，包括SV、SV变异度和全身血管阻力。我们记录了每次输注的开始和结束时间，以及液体类型和容量。

液体输注分析使用输液数据和血流动力学数据来估计由液体输注引起的SV的百分比变化(即SV的变化)。只要当液体在规定的限度(容量：100至500ml；速率：1至10 l/h)内注入时，该算法通过将液体输注的开始时间和停止时间结合SV测量值来计算SV的预期变化。

患者当前液体反应性的算法预测结合了来自群体模型和输注对数模型(图1)的预测。群体模型描述了SV变异度和SV预测变化之间的关系。输注对数模型使用对过去液体输注的血流动力学反应来确定患者是否对液体输注有反应。它通过识别在相似血流动力学状态下给出的输注并汇总这些反应来预测SV的变化。

在预测校正中，该算法将测量到的SV变化与在被用于输注对数模型中的那些液体药剂的SV预测变化进行比较，并校正预测模型的系统性偏差(即，该模型高估或低估了患者对液体的反应)。在预测整合中，群体模型预测和输注对数预测的平均值由输注对数模型中的信息质量加权，并由此产生最终预测。在决策逻辑中，将最终预测与当前的液体策略设置进行比较，以确定是否应生成输液建议。如果SV的预测变化大于选定的液体策略设置，则算法的输出在临床监护仪上显示液体建议提示。

方案

在使用 矩形波测试确认的动脉波形信号质量良好后，启动该软件。然后，临床医生根据SV期望增加10%、15%或20%来选择限制性或开放性液体策略。当可用信息不足以预测流体反应性时，软件提示“试验”输注或提示“推荐”药物；两者在本文中统称为“软件提示输注”。临床医生可以自由地接受或拒绝软件提示的输注（图2），他们还可以自行决定实施以医生主导的输注100至500ml的晶体或胶体的方案。并不是所有的输注提示都会进行输注分析；图3展示了完整的液体输注工作流程，并描述了提示、拒绝、接受、丢弃、完成和分析输注之间的转换。被拒绝的提示会在5分钟内阻止其他提示。液体输注只有在规定的速率和容量限制内输注时，并且有必要的信息来评估对液体的血流动力学反应才会被软件分析。如果液体输注没有按预期完成，临床医生需要通过在临床平台上标记“丢弃”来将其排除在分析之外。软件性能(见研究终点)有条件地依赖于两个变量：临床医生选择接受软件提示的输注的次数和达到所需SV变化的次数的比例。

研究终点

主要终点是软件提示的输注导致所需SV增加的的比例。当 SV 没有增加至预计值时，该事件则会被认为是无反应的。我们对软件提示输注的有效反应率与先前文献中发表的30%反应率进行了比较。此外，我们还对临床医生选择的输注进行了探索性比较。

收集并总结不良事件，主要安全终点是源自该软件的严重不良事件。根据美国食品和药物管理局(FDA)的指南，一个独立的临床事件委员会审查了事件描述、患者档案和血流动力学，并审断所有不良事件的原因、严重程度和与液体管理建议的相关性，归类为与软件使用“无关”、“可能相关”或“相关”。临床事件委员会由四名独立成员(三名麻醉医生和一名外科医生)组成，他们是解释数据和确保研究参与者安全所需的各学科的专家。

数据分析

在分析数据之前，要编写数据分析和统计计划，并将其盖上日期戳，记录在调查人员的档案中。统计分析计划也包括在2019年1月11日美国食品和药物管理局批准的最终方案中。我们的研究是一项务实的单臂研究，旨在将辅助液体管理软件推荐的反应率与参考的30%反应率进行比较。反应率定义为导致适当SV改变的液体输注的比例。比较病人对辅助液体管理推荐的输注和临床医生选择输注后的反应率的比例。

根据每种数据类型，使用适当的标准表达方法对数据进行汇总。由于在研究计划时对数据的潜在缺失量尚不清楚，所以初步有效性分析是按照每组的人群中进行的。直方图和箱线图被用来表达连续变量的分布和可能的异常值。主要有效性终点的反应率和报告的单侧97.5%的可信区间，是在事件级别上使用自助法计算的。反应率的比较使用卡方检验或Fisher精确概率法，而SV的变化使用配对t检验或Wilcoxon秩和检验进行比较。

根据Samuelson和Petrick的建议，α=0.025时，建议至少使用4,000次自助抽样，此分析使用了10,000次抽样。自助估计的准确性的偏倚被计算为样本均值与自助事件总体均值之间的差值 (偏差=2.7e−7)。这种方法被用于统计推断的所有估计，因为它容纳了相关数据。所有自助事件都遵循Davison和Hinkley讨论的步骤。

使用SAS v9.4(SAS Institute，USA)进行统计分析。

样本量估计

我们假设软件提示的输注的反应率为50%，并与MacDonald等人报告的30%反应率进行比较。设α=0.025，检验效能为90%，检测到20%的反应率差异，计划招募330名受试者和300名符合每个方案分析资格的受试者。因为这些分层中的受试者的比例事先是未知的，所以SV(10%，15%，20%)分层的改变的潜在影响没有被提及。这些阈值是作为数据收集的一部分捕获并分析的。先前并没有对辅助液体管理推荐的输注剂量和临床医生选择的输注剂量之间的探索性比较进行效能计算。

由于该软件的时间点之间的相关性最初是未知的，正如Gelman和Hill所描述的那样，我们使用了一种使用组内相关性和簇大小的近似方法。我们使用0.1的标准误差和0.04的组内相关性来确定检验效能和样本量。并且考虑了多种因素的潜在影响，但发现对检验效能计算的影响微乎其微。规定组内相关性由组间变异(标准差的平方)除以总变异计算，总变异可从规定的二项结果的p1×(1−p1)近似计算。使用R(v3.4.2)和R检验包CRTSize进行所有检验效能和样本量计算，并使用PASS 15使用单样本比例的t检验进行验证。

结果

共有1017名受试者接受了资格筛选，其中637人不符合入选标准(图2)。在380名同意的受试者中，有330人入选并接受了使用辅助液体管理的手术。307个被认为是“按方案”的，并被纳入主要有效性终点的最终分析中。平均年龄为66岁，58%为男性，92%为ASA Ⅲ级(表1和表2)。

使用该软件的临床医生对目标导向疗法拥有丰富的经验和很高的熟悉程度。但所有人都不熟悉该软件。临床信息见表1。

液体输注

在2550例软件提示中，1209例(47%)被临床医生拒绝(表3)。记录中最常见的拒绝软件提示的原因是提示时血压正常；其他不接受提示的原因则如表4所示。在1341例接受软件提示的输注中，168例被临床医生放弃，主要原因是病人在液体输注期间使用血管活性药物或突然发生其他的生理变化，因此最终总共完成了1173例软件提示输液，1165例纳入分析。

完整的流体输注工作流程和相关术语见图3。同样，临床医生在没有软件提示的情况下决定了592例液体输注，其中81例被放弃，511例完成， 508例纳入分析(图3)。

输注的主要液体类型是晶体(82%由软件提示，56%由临床医生选择)，其次是胶体(13%由软件提示，29%由临床医生选择)，以及一小部分包括血液制品的“其他”液体类型(5%由软件提示，14%由临床医生选择)。软件提示和临床医生选择的液体输注量的中位数都是200ml(表3)。

主要结果

软件推荐的输液反应率为66%(97.5%的自助抽样CI，62%至70%)。临床医生选择的输液反应率为41%(97.5%的自助抽样CI，38%到44%；表3)。软件推荐输液后的SV均数为14.2±13.9%，而临床医生选择的输液为8.3±12.1%。无论选择何种液体策略，结果都是相似的(表3)。每个患者73%的观察时间里SV变异度小于或等于12%，也称为平均SV变异目标时间。

安全性

临床事件委员会判定，在6名受试者(2%)中发生了9起严重不良事件，可能与该软件有关(表5)。4名患者出现急性肾损伤(3名患者在出院前治愈)，1名患者术中出现伴有大量失血的低血压，1名患者有短暂的房颤发作，随后出现乳酸酸中毒并在术后短时间内出现败血症。但没有任何严重的不良事件明确被认为与该软件或随后的临床决策相关。

讨论

临床医生术中通常通过输液以以维持血管容量和重要器官灌注。临床医生通常根据自身的判断，根据血压、心率、尿量、失血量和脉压变化的非正式评估，给患者输液。困难之处在于，这些生理变量中的大多数都是患者容量状况的滞后指标。例如，在血压下降之前，患者失血量可能高达20%。此外，武断的限制性或开放性液体药物策略可能导致患者的不良结局。更合理的方法是使用某种目标导向算法，通常基于对输液后的SV变化。目标通常是提供足够的液体以最大限度地增加SV和优化组织灌注。但这种方法的难处是确定何时输液可能增加SV(即有益的)，而不是提供过多的(无益的)液体负荷。

麻醉学中基于人工智能的工具正在开发中，并在各种围手术期应用中都取得了不同程度的成功：麻醉深度监测、麻醉药物、不良事件检测、超声引导和疼痛管理。由于自动评估液体反应性，我们基于人工智能的辅助液体管理软件在需要时推荐输液是成功的。软件推荐输液后SV的增加比临床医生决策后的增加更多，当遵循软件的建议时，期望的SV目标更容易达到。

在我们的患者中，只有41%的临床医生选择的输液达到了预设的SV增加值，其他的输液可能会过量，而这本可以更好地避免，或者是为了应对持续的失血而给予的。相比之下，使用该软件推荐的输液方案66%病例达到了预期的SV增加，与临床医生选择的输液相比，相对改善了60%。此外，软件推荐输液后SV增加的绝对值比临床医生决定输液后SV增加高出40%。因此，软件指导的液体管理既增加了有益输液的比例，也提高了疗效。

其实，在指导液体管理背后有一个假设：将液体滴定到预期SV可以改善结局。可事实上，支持这一益处的证据很薄弱。但就导向管理可能改善液体滴定的程度而言，目标导向方案的复杂性是在临床实践中实施的障碍。通过自动评估液体反应性，软件的客观指导有可能改善对目标导向方案的依从性。

目前，有一半的软件提示被临床医生拒绝，无法分析。而软件推荐被拒绝的主要原因是血压正常，或者临床医生更喜欢使用血管收缩剂，这表明临床医生认为压力和容量都是充分灌注所必需的。表4列出了拒绝提示的完整原因。假设如果所有推荐的输注方案都被接受，并给予液体，后续推荐的选择会更少，因为最初的液体会充满血管空间。临床医生对软件提示的依从性可能影响了SV变异度的平均目标时间，但在我们的研究中，这一比例仅为73%。相比之下，Joosten等人的报告中对软件提示的遵从性很高，相对应的目标时长也很高(92%)。也就是说临床实践的可变性可能会影响研究方案的依从性，从而影响反应率。但是不同医院的反应率是相似的(表2)，这也支持我们的初步结论。在输液过程中手术或病人情况的改变常常是是不可避免的。例如，在接受输液提示后，手术或患者的情况可能会迅速改变。如果给予了血管加压剂之类的药物，或者在输液过程中改变了患者的体位，则临床医生被指示在临床平台中将已接受/输注的液体记录从分析中删除。事实上几乎一半的软件推荐提示被拒绝，这并不令人惊讶，这可能是因为临床医生对这种新颖的软件缺乏信任。但在输液过程中，手术或患者情况的变化是不可避免的，这使得无法确定推荐药物的真实效果。系统性能应在各种临床环境中进一步评估，并与更经常接受软件建议的临床医生一起进行评估。此外，麻醉水平、手术刺激、血管活性药物和心血管基础状况可以影响是否给予液体药物的决定以及随后的SV反应。虽然我们没有麻醉水平或手术条件的数据，但我们确实评估了血管升压剂的使用时机对主要终点的影响。当液体输注后15分钟内给予血管活性药物时，SV变化没有太大差别，这支持了我们的初步结论。此外，我们还评估了不同医院临床医生的反应率的差异。虽然不同地点的反应率不同，但似乎对结果没有太大影响。与之前关于液体管理实践的报告一致，大部分差异归因于临床医生的经验。

Acumen Assisted Fluid Management软件和监控系统依赖于来自动脉血压波形的准确信息，以及需要提供输液细节的专业临床医生。来自SV变异度的信息和来自过去对输液的血流动力学反应的信息相结合，有助于软件区分液体反应性事件和无反应性事件。例如，在其他条件相同的情况下，当患者可能被认为对液体敏感(即SV变异度升高)，但对过去的输液没有反应时，软件会学习拒绝额外的输液提示。这种学习模仿临床思维是该软件的一个理想功能。另一方面，该软件增加了正常的临床操作工作量。例如，临床医生需要记录开始时间、停止时间和输液量。

我们的研究旨在评估该软件为临床医生决策支持工具的有效性，为中到高风险手术患者提供个性化的液体管理建议。我们发现软件推荐输液后SV的增加比临床医生决定输液后的增加更多，并且当遵循软件的建议时，预期的SV目标更容易达到。然而，我们的研究结果的普遍性受到以下因素的限制：我们专注于中到高风险的外科患者，要求对患者通气的潮气量超过理想体重的8ml/kg，以及排除体重指数大于或等于35 kg/m2的患者、瓣膜心脏病和心房颤动等。此外，这些因素的临床重要性仍不清楚。就这一点而言，目前尚不清楚有针对性的液体管理是否能改善实质性结果。需要进一步进行随机试验来确定软件导向的液体管理是否可以改善重要结果。

总而言之，在重大非心脏外科手术中，辅助液体管理软件推荐的输液比临床医生决定的输液显著增加SV的发生率高出约60%。此外，软件推荐输液的SV增加的绝对值比临床医生决定输液高出40%。因此，该软件是对临床判断的有益补充，有助于确定在重大非心脏手术期间何时需要液体输注。