双管齐下：化疗减瘤+CAR-T治疗，提高高肿瘤负荷淋巴瘤患者缓解率和总生存率

2021

08/16

生物世界

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2017年至今，已经有5款CAR-T细胞疗法上市，CAR-T疗法在 B 细胞恶性肿瘤中显示出显著效果。

撰文 | 王聪

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

难治性/复发性（R/R） 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 （DLBCL）的治疗反应和预后较差。目前的标准治疗包括大剂量化疗，然后是自体干细胞移植。然而，此类治疗相关的长期缓解率仅为10-20%。

2017年至今，已经有5款 CAR-T细胞疗法 上市，CAR-T疗法在 B 细胞恶性肿瘤中显示出显著效果。之前的临床试验显示其对 B 细胞淋巴瘤的客观缓解率达50-80%，完全缓解率达30-50%。NCCN指南也推荐CAR-T疗法用于二线治疗后获得部分缓解的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）患者以及二线治疗获得完全缓解后复发或疾病进展的患者。

CAR-T疗法通常与潜在的致命毒性有关，包括细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统毒性，尤其是在肿瘤负荷高的情况下。此外，高肿瘤代谢体积已经被明确为CAR-T治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）早期进展的预测因素。因此，在开始CAR-T治疗之前，通过强化化疗降低肿瘤负荷，能够提高CAR-T治疗效果。

近日，南开大学附属第一中心医院邓琦主任医师团队等在 Frontiers in Oncology （IF=6.244）期刊发表了题为： Intensive Debulking Chemotherapy Improves the Short-Term and Long-Term Efficacy of Anti-CD19-CAR-T in Refractory/Relapsed DLBCL With High Tumor Bulk 的临床研究论文。

该团队之前已经证明，难治性/复发性 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 中的CAR-T 疗法与强化淋巴细胞清除化疗后的高治疗反应和可控的毒性有关。

强化化疗常用于难治性/复发性（R/R）弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗方案，例如DHAP （地塞米松、顺铂和阿糖胞苷）、DA-EPOCH （剂量调整的依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星）、ICE （异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷）和 GemOx （吉西他滨和奥沙利铂）。

由于许多肿瘤体积较大的难治性/复发性（R/R）弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）患者在强化化疗后肿瘤负荷能够暂时降低，因此，研究团队猜测减少患者的肿瘤负荷能够提高抗CD19-CAR-T细胞治疗的效果。

研究团队招募了57名难治性/复发性（R/R）弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）患者参与这项临床试验，其中15名高肿瘤负荷患者仅接受减瘤化疗。其余42名患者接受CAR-T细胞治疗（有17名患者肿瘤负荷低，直接进行CAR-T治疗，他们作为对照组）。

25名肿瘤负荷高的患者患者依次接受减瘤化疗和淋巴细胞清除化疗。其中19人对化疗敏感，6人对化疗耐药。然后接受 人源化抗CD19-CAR-T细胞疗法 治疗。

所有患者均在抗CD19-CAR-T细胞输注后2个月内接受评估。 化疗敏感组的19人中有18人客观缓解 （客观缓解率为95.0%）， 13人完全缓解 （完全缓解率为68.4%）。化疗耐药组的6人中有3人客观缓解（客观缓解率为50.0%），其中3人部分缓解，3人疾病进展。

作为对照组的直接进行CAR-T细胞治疗的17名肿瘤负荷低的患者的客观缓解率为88%。完全缓解率为59%。

在接受CAR-T疗法的各组中，出现细胞因子释放综合征（CRS）的概率没有明显差异，没有患者出现神经系统毒性，且没有患者死于细胞因子释放综合征和神经系统毒性。

在接受CAR-T治疗的19名对化疗敏感的患者的1年无进展生存率和总生存率分别为52.6%和57.9%，这高于接受CAR-T治疗的6名对化疗耐药的患者，而且同样高于15名仅接受化疗减瘤的高肿瘤负荷患者。这也表明了，对于高肿瘤负荷的难治性/复发性（R/R）弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，单独的化疗减瘤并不能改善预后。