因致癌风险，蓝鸟生物又一个慢病毒基因治疗临床试验暂停

2021-08-15 18:40

就目前而言，蓝鸟生物的β地中海贫血和镰状细胞病的基因治疗临床试验仍受FDA的临床限制。使

撰文 | 王聪

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

2021年8月9日，蓝鸟生物（bluebird bio）宣布其治疗肾上腺脑白质营养不良（ALD）的慢病毒基因治疗临床试验暂停，原因是一名患者在治疗过程中出现了骨髓增生异常综合症（MDS），该综合征易导致白血病。此外，还有两名患者出现骨髓细胞异常，可能会发展为骨髓增生异常综合症（MDS）。

这并非蓝鸟生物第一次出现类似问题，在此之前的2021年2月17日，蓝鸟生物（bluebird bio）宣布暂停其治疗镰状细胞病的两项临床试验，原因是一名5年前接受其LentiGlobin基因疗法临床试验的患者被诊断患上急性髓细胞白血病（AML），此外，还有一位患者出现了骨髓增生异常综合征（MDS）。

2021年3月10日，在经过了近一个月的调查后，蓝鸟生物宣布其LentiGlobin基因疗法“极不可能（very unlikely）”导致接受治疗的镰状细胞病患者出现急性髓细胞白血病（AML）。因此将重新恢复临床试验。

2019年，蓝鸟生物（bluebird bio）研发的基于LentiGlobin的慢病毒基因疗法Zynteglo，获得欧盟批准上市，用于治疗12岁及以上的非β0β0基因型输血依赖性β-地中海贫血患者。这是全球首款获批用于治疗地中海贫血症的基因疗法。

该疗法首先从患者骨髓中提取造血干细胞，然后通过慢病毒将β-珠蛋白基因的修饰形式的功能性拷贝（βA-T87Q-globin基因）添加到患者自身造血干细胞中，恢复血红蛋白生成。

这也是目前全世界第二昂贵的药物，售价高达177万美元（约合1100万人民币），仅次于诺华公司的Zolgensma。

在之前的调查中，蓝鸟生物发现用于基因治疗的慢病毒载体整合在了患者的VAMP4基因，但没有证据表明VAMP4基因与急性髓细胞白血病（AML）的发展或细胞增殖或基因组稳定性等有关联。蓝鸟生物还进行了分析，发现没有证据表明插入到VAMP4基因会影响附近基因的调控或表达，这表明该慢病毒基因疗法不太可能引起癌症。

蓝鸟生物首席科学官菲利普·格雷戈里（Philip Gregory）在声明中表示：总体而言，评估数据提供了重要的证据，表明蓝鸟生物使用的慢病毒载体极不可能导致患者出现急性髓细胞白血病（AML），调查数据也已经与FDA共享，这些结果有助于解除对β地中海贫血的临床暂停限制。

就目前而言，蓝鸟生物的β地中海贫血和镰状细胞病的基因治疗临床试验仍受FDA的临床限制。使用与上述针对镰状细胞病临床试验相同慢病毒载体的Zynteglo疗法仍处于暂停销售状态。欧洲药品管理局将于本周开始审查Zynteglo的收益风险情况。

对于接受慢病毒基因治疗后出现骨髓增生异常综合征（MDS）的患者，蓝鸟生物正在进行调查，首先要确定的是患者是否真的患上了骨髓增生异常综合征。

肾上腺脑白质营养不良（ALD）是由于表达肾上腺脑白质营养不良蛋白酶（ALDP）的ABCDI基因突变所致，该基因位于X染色体，是一种隐性遗传病，因此该疾病主要是男性患病（占总数的95%）。通常在5-12岁发病，听力、视力、认知和协调能力逐渐丧失，并在10年内死亡。

蓝鸟生物开发的这项基因疗法，首先提取患者自身的骨髓干细胞，然后通过慢病毒将正确版本的ABCDI基因地送到骨髓干细胞。然后通过化疗耗尽患者体内的造血干细胞，再讲基因改造过的骨髓干细胞重新输回到患者体内。

然而，最近蓝鸟生物发现一名患者在治疗一年后出现了骨髓增生异常综合征 （MDS），还有两名患者骨髓细胞出现异常，可能会发展为MDS。FDA出于谨慎考虑，暂停了该临床试验。

作为基因治疗递送载体的慢病毒有一个特点，它能够将遗传物质插入到宿主基因组中，使其得以稳定存在，人们也正是利用这一点实现长期的基因治疗效果。然而，这种随机插入方式，有可能会激活基因组中的癌基因。

2000年代，就有患者在接受逆转录病毒基因治疗后患上了白血病，FDA也因此停止了数十项逆转录病毒基因治疗临床试验。这也促使了科学家们从逆转录病毒转向更安全的慢病毒。

但蓝鸟生物的这几项慢病毒基因治疗临床试验，仍接连出现了白血病或骨髓增生异常综合征（MDS）的问题。

不过虽然出现了潜在风险，但慢病毒在基因治疗安全性方面仍然有着良好记录。此外，这项临床试验所治疗的脑肾上腺脑白质营养不良是一种严重的致死性疾病，相对来说，该基因疗法的潜在风险骨髓增生异常综合征（MDS）其实是可接受的。

当然，蓝鸟生物表示这是一个严重的不良事件，不应忽视这个问题，这同时也有助于帮助科学家设计和开发更安全更有效的基因治疗递送载体。

参考资料：

https://www.fiercebiotech.com/biotech/bluebird-finds-gene-therapy-very-unlikely-to-have-caused-aml-plans-resumption-clinical

https://www.sciencemag.org/news/2021/08/gene-therapy-clinical-trial-halted-cancer-risk-surfaces

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