心闻速递 | 氧化低密度脂蛋白通过调节TLR4/NF-κB和NLRP3通路加重纳武利尤单抗心脏毒性

2021

08/15

三度医学

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氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL)是低密度脂蛋白(LDL)的氧化修饰形式，参与动脉粥样硬化斑块的形成和发展。

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天津医科大学第二医院心脏科周赞东刘彤教授

背景

氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL)是低密度脂蛋白(LDL)的氧化修饰形式，参与动脉粥样硬化斑块的形成和发展。最近的研究结果表明，使用免疫检查点抑制剂(ICIs)后，心血管事件（心肌炎和动脉粥样硬化）更高，这可能是由动脉粥样硬化的加速进展介导。研究者评价了Ox-LDL诱导的细胞凋亡是否部分依赖于纳武利尤单抗作用下心肌细胞TLR4/NF-κB信号通路和NLRP3的激活，从而揭示了Ox-LDL在ICIs诱导性心脏毒性中的作用。

方法

将人胚胎心肌细胞(HFC)与人外周血单个核细胞(hPBMC)共培养，然后将HFC分别暴露于单纯临床相关浓度纳武利尤单抗(100nM)或纳武利尤单抗联合不同浓度Ox-LDL(1、10、50μg/mL)24小时。孵育结束后，通过线粒体脱氢酶活性测定、脂质过氧化、细胞内Ca2+稳态和细胞凋亡的研究，测定细胞存活率。此外，研究者还进行了促炎实验（激活NLRP3炎性小体、TLR4和NF-κB的表达）。为评估Ox-LDL损伤的途径，在细胞存活和凋亡研究中分别加入TLR4和NLRP3抑制剂（TAK-242和Dapansutrile）。

结果

纳武利尤单抗在HFC与pBMC共培养中具有细胞毒性和促凋亡作用。Ox-LDL以对TLR4和NLRP3敏感的方式增加纳武利尤单抗诱导性心脏毒性。心肌细胞与Ox-LDL(10、50μg/mL)孵育24小时后，TLR4和NF-κB的表达显著增加。氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL)具有浓度依赖性的促凋亡作用，其机制与脂质过氧化有关，但与细胞内钙离子无关。

结论

Ox-LDL在纳武利尤单抗作用下可加重心肌细胞的凋亡和炎症反应，从而揭示其在ICIS诱导的心脏毒性中的作用。 这些结果为旨在降低ICIs治疗期间氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL)的临床前研究奠定基础。

【参考文献】

JACC May 11, 2021, Volume 77, Issue 18, 3278