研究报告 | FRα靶点在研现状

FRα在肿瘤中特异性表达

FRα现已经被证实在正常细胞中几乎不表达，在实体瘤中有广泛高表达，比如间皮瘤（72-100%），三阴性乳腺癌（35-68%），卵巢癌（76-89%），非小细胞肺癌（14-74%）；而非恶性组织，只有肺部顶端支气管的上皮细胞，有一定比例的表达。

资料来源：https://doi.org/10.1038/ s41571-020-0339-5

FRα作用机制

• FRα 介导的叶酸内化和癌症信号传导调节

叶酸受体FRα参与肿瘤的浸润、转移、进展，成为肿瘤治疗有吸引力的靶点。文献报道的其作用机制如下：1) 叶酸与 FRα 的结合可以通过 GP130 共受体介导的 JAK 依赖性过程诱导 STAT3 激活。2) FRα 可能与 LYN 酪氨酸激酶形成大分子复合物，据报道其可调节 PEAK1 的磷酸化以促进 ERK 和 STAT3 的激活。3) GPI 锚定的 FRα 被内化在小窝囊泡中并形成早期内体，其经历酸化并随后与溶酶体融合以释放 FRα 和叶酸。然后 FRα 易位到细胞核并直接充当转录因子。4) FRα 作为叶酸转运蛋白；快速增殖的细胞需要足够的叶酸摄入，以进行一碳代谢反应和 DNA 生物合成、修复和甲基化。

资料来源：DOI: 10.18632/oncotarget.9651

FRα肿瘤药物开发策略

• 小分子、疫苗、CART、单抗等

资料来源：DOI: 10.18632/oncotarget.9651

叶酸药物偶联物：小分子，如 vintafolide，与叶酸偶联，用于 FRα 靶向。2) 靶向FRα 的疫苗：用 FRα mRNA 改造的自体树突细胞通过 T 细胞介导，实现抗 FRα 免疫反应。3）CAR-T细胞：识别FRα的CAR T细胞触发肿瘤细胞杀伤。4）单克隆抗体（直接作用）：对FRα的特异性识别导致抑制导致肿瘤细胞死亡。5) 单克隆抗体（免疫效应细胞参与）：抗体将表达 FRα 的肿瘤细胞与携带 Fc 受体的免疫效应细胞联系起来，通过产生抗体依赖性效应细胞介导的细胞毒性 (ADCC)、吞噬作用（ADCP）来增强效应细胞活化和靶向中和功能。6) 补体依赖性细胞毒性 (CDC) 激活。

FRα肿瘤药物开发情况

FRα在恶性肿瘤的特异性表达，使之成为一个良好的抗肿瘤药物开发靶点。因而小分子药物、抗体药物、双特异性抗体、CAR-T、ADC、叶酸-细胞毒性药物偶联药物等不同形式的药物都有开发。其中，ADC药物走在前列，ImmunoGen的IMGN853在不断的更新临床策略基础上，有可能会在未来的一年时间里，提交上市申请，而卫材和BMS也达成了31亿美金的巨额合作。叶酸-细胞毒性药物偶联，有点像ADC药物，不同之处是通过叶酸识别FRα，将细胞毒性药物携带至肿瘤，这个领域Endocyte在持续发力。

• ADC临床在研3项，最高开发阶段Immunogen 临床III期

（1）IMGN853，FIC

ImmunoGen 自主研发的靶向叶酸受体 α（FRα）的抗体偶联药物（ADC），将靶向FRα 的人源化单克隆抗体和细胞毒性药物分子 DM4 通过二硫键偶联，属于靶向 FRα 的 First-in-class 抗体偶联药物。

作用机制：MIRV 与肿瘤细胞表面的 FRα 结合，并通过内吞效应进入到肿瘤细胞中，然后连接键断裂，释放抗微管药物 DM4，继而杀伤肿瘤细胞。未来可能用于治疗多种实体瘤，具有极大的市场潜力。华东医药或许也是看重了该候选药治疗多种实体瘤的潜力。

预计上市日期：ImmunoGen 预计将于 2021 年底在美国递交 MIRV 的上市申请，其有望于 2022 年在美国获批上市。该公司计划于 2021 年上半年启动 MIRV 在大中华区的临床注册申请。

（2）MORAb-202，BIC

一款潜在同类最佳（best-in-class）FRα ADC，具有良好的药理学特征，在晚期实体瘤患者中表现出单药治疗活性。当前，卫材正在研究2项临床（治疗FRα阳性实体瘤，包括子宫内膜癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌）：一项日本1期临床研究和一项美国1/2期临床研究。MORAb-202，卫材的首个ADC，将抗体farletuzumab（抗FRα人源化IgG1单抗，Farletuzumab不抑制叶酸摄取，主要通过ADCC、ADCP、CDC作用诱杀伤肿瘤细胞，2016年3期临床试验未达主要终点PFS）和抗癌剂eribulin（首个软海绵素类微管动力学抑制剂，丝分裂阻滞，已上市用于乳腺癌和软住组织肉瘤的治疗）用一种可酶切割的连接子（linker）进行连接，药物抗体偶联比(DAR)为4.0。

作用机制：MORAb-202进入目标FRα阳性癌细胞后，连接子被酶切割，将eribulin从抗体上释放下来，从而发挥抗肿瘤活性。此外，在非临床研究中，MORAb-202表现出旁观者效应（bystander effect），对FRα阳性癌细胞周围的FRα阴性癌细胞具有抗肿瘤活性。

注：ImmunoGen公司的IMGN853在作为单药疗法治疗铂耐药卵巢癌的临床III期研究FORWARD I中，ORR为22%，这样看来卫材的MORAb-202似乎潜力更大

• 单抗---卫材III期临床失败，后续管线停滞不前

靶向FRα的单抗有Farletuzumab（IgG1）、MOv18 （IgG1）、I-MOv18（IgG1）、MOv18（IgE）。其中，卫材的Farletuzumab为全球开发最早阶段最高的单抗，但因3期临床试验未达主要终点PFS而停止开发，但卫材与BMS联手将Farletuzumab开发成ADC药物MORAb-202。MOv18 （IgG1）、I-MOv18（IgG1）等项目未进一步开发，MOv18（IgE）在临床前卵巢癌的肿瘤模型中展示出优于MOv18 的疗效，该抗体目前正在正在临床试验招募中（NCT02546921)。

• 小分子药物---布局管线较少，最高开发阶段临床I期

CT900（BGC945/ONX-080）由 Onyx Therapeutics开发，是一种靶向FRα的胸苷合酶抑制剂。CT900对FRα有高亲和力，而对广泛表达的RFC的亲和力低，因此可被运输到FRα过表达的肿瘤中。该药物目前正在进行一期临床试验 (NCT02360345)，初步结果表明该药物出现非特异性的腹泻、粘液炎和中性粒细胞减少症，回顾性研究显示5/10 FRα过表达卵巢癌患者有PR。需要进一步进行基于生物标志物的分层的临床试验。

• 叶酸-细胞毒性药物偶联物---Endocyte是主要参与者，临床试验数据未获益

将细胞毒性药物通过可裂解linker和叶酸相连，叶酸结合FRα，通过内吞作用，吸收偶联药物，内小体的酸性环境会导致细胞毒性药物-叶酸偶联物从FR释放，之后linker裂解，进而导致细胞毒性剂的释放和扩散。

EC131、EC145都是Endocyte开发。EC131是第一个被开发的叶酸-药物偶联物，DM1通过分子内二硫键与叶酸偶联，对FR阳性细胞具有高亲和力，具有细胞毒性作用。单未见临床试验申请。EC145/vintafolide，是一种水溶性叶酸衍生物和长春新碱的偶联物。在一期临床试验中，表现出可接受的毒性，便秘、恶心、疲劳和呕吐，主要是1级或2级。一个转移性卵巢癌患者出现PR。在3期临床（NCT01170650），PFS没有明显改善，暂停。

最近，Endocyte又报道了新的叶酸-药物偶联药物EC2629，该药由叶酸和PBD偶联。临床前数据显示前的抗肿瘤活性。BMS-753493，在临床I/II其中未有有效性获益，暂停。

• 细胞治疗等免疫治疗---早期，开发中

1995年曾经开发过CD3XFRα双特异性抗体，与重组IL-2联合使用。19例使用该方法治疗的卵巢癌患者，ORR为27%，3例患者的完全反应持续1年。但未见后续进一步开发报道。含有FRα特异性scFV(MOv19)的CAR-T细胞，使用CD137(4-1BB)共刺激基序，在临床前模型中诱导成功诱导肿瘤消退。目前正在招募卵巢或输卵管癌或原发性腹膜癌患者(NCT03585764)。

License交易

• 2021年6月BMS与卫材就MORAb-202达成31亿美元战略合作

双方共同开发和商业化MORAb-202，BMS将向卫材支付6.5亿美元，其中2亿美元作为支付卫材研发费用。卫材还有权获得至高达24.5亿美元的潜在未来开发、监管和商业里程碑。根据协议，BMS将向卫材支付合作区域以外销售的特许权使用费。卫材和BMS将在合作区域共同开发和商业化MORAb-202，包括：亚太国家（包括日本、中国）、美国、加拿大、欧洲（包括欧盟和英国）和俄罗斯。BMS将全权负责在合作区域以外的开发和商业化该药物。卫材将继续负责该药物的全球生产和供应。

• 2020年10月华东医药与ImmunoGen就Mirvetuximab达成3亿美元合作

华东医药获得ImmunoGen美国临床三期在研产品Mirvetuximab Soravtansine(新型抗体偶联药物ADC，用于治疗卵巢癌)在大中华区(含中国大陆，香港、澳门和台湾地区)的独家临床开发及商业化权益。中美华东将向ImmunoGen支付4000万美元首付款和最高可达2.65亿美元的里程碑付款，以及约定比例的销售额提成费。

总结

未满足临床需求：卵巢癌是一种生长在卵巢上的恶性肿瘤，发病率居妇科恶性肿瘤的第三位，死亡率高，严重威胁女性生命健康。根据中国国家癌症中心数据，2015 年中国卵巢癌新发病例 5.21 万例，死亡 2.25 万例，且呈逐年上升的趋势。手术和化疗是治疗卵巢恶性肿瘤的主要手段，但是治疗效果并不明显，目前尚无治疗卵巢癌的特效疗法。据悉，卵巢癌 10 年来 5 年生存率仅提高 0.4% ，急需创新疗法满足大量的临床需求。

挑战：FRα 靶点确实属于一个极具潜力治疗实体瘤的靶点，但是靶向 FRα 的药物却遭受了一系列的挫折。比如卫材斥资 3.25 亿美元收购的靶向 FRα 人源化单抗 Farletuzumab 在 III 期临床试验中未达到主要研究终点，后来卫材开发ADC药物进入临床；默克出资 10 亿美元引进的小分子偶联药物 Vintafolide 在 IIb 临床研究中未能对受试者无进展生存期起效而宣告失败。

机遇：FRα 是癌症治疗中高度相关且潜在有用的靶标。与非恶性细胞相比，FRα 在选定肿瘤中癌细胞表面的差异表达使得开发基于抗体的治疗策略成为可能。包括ADC、BiTE和CAR T细胞。此外，与饮食中的天然叶酸相比，FRα对非生理底物（如叶酸）具有较高的亲和力，可产生与化疗有效载荷、放射性同位素和/或荧光分子相关的叶酸结合物，从而进一步促进抗癌药物和显像剂的开发。FRα 靶向诊断和治疗策略目前处于临床开发的一个非常中重要的阶段，有可能显着改善癌症患者的护理。