ADC高光时刻,谁是下一个荣昌生物?

2021
08/13

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阿基米德Biotec
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自研不强,何以出海赚美钞?

ADC被称为生物导弹,可精准打击癌细胞。

Seagen是ADC先行者,10年前推出全球第二款ADC产品维布妥昔单抗,迄今已在全球76个国家上市。

现在,荣昌生物把首个国产ADC维迪西妥单抗部分区域权益卖给这位先行者,意义非凡。

潜在收入总额高达26亿美元,刷新国内药企单品种海外授权交易的最高纪录。

在创新药内卷背景下,管线的差异化和自研能力尤为重要。

自研不强,何以出海赚美钞?

荣昌生物维迪西妥单抗是一种新型ADC产品,可选择性将抗癌剂单甲基澳瑞他汀E(MMAE)递送至HER2表达的肿瘤细胞中。本次成功出海,意味着vc-MMAE平台被再次认可。

ADC进入高光时刻,收获季节也不远了。

国内ADC未来可望诞生多个数十亿级大品种。

据安信证券统计,国内已有32 家药企涉足ADC研发,布局靶点 23 个,共有 67种产品在研。谁会成为下一个荣昌生物?

 

01 海阔天空

ADC成为兵家必争之地。

根据 Nature 预测,2020年以前上市的10款ADC产品到2026年销售总额将超过164亿美元。国内ADC市场在2020年才启动,预计2024年及2030年分别达到74亿及292亿人民币的规模,2024年至2030年复合年增长率为25.8%。

ADC(抗体偶联药物)是由抗体、小分子毒素和连接子组成的新一代治疗药物,靶向性强、毒副作用小。

抗体相当于制导装置,将毒素精确导航到靶点。

连接子将抗体与毒素相连接,在细胞内释放毒素。

毒素相当于弹头,用于杀伤肿瘤细胞的有效分子。

毒素主要有两种,一是微管蛋白抑制剂,包括MMAE、MMAF、DM1、DM4,二是DNA损伤剂,作用机制包括DNA双链断裂、DNA烷基化、DNA嵌入、DNA交联。

国内选择MMAE的药企有荣昌生物、乐普生物、康诺亚、嘉和生物、和元艾迪斯。MMAE可阻断微管蛋白聚合,比DM1有更高的膜通透性,通过旁观者效应,可更好地发挥旁杀伤作用。

快速勾勒一下国内ADC江湖:

荣昌生物是国内ADC先行者,乐普生物进入临床阶段的ADC管线最多,传统药企恒瑞医药、科伦药业、齐鲁制药有重点布局。

 

国内Biotech的ADC管线布局


02 主流靶点

HER2:多种癌症类型高发病率的基因驱动因素,最热门的ADC靶点,国内有18家药企布局。荣昌生物维迪西妥单抗今年6月上市,东曜药业TAA013已进入3期临床,另有5家进入临床2期。维迪西妥单抗对经过二线及以上系统化疗的尿路上皮癌适应症患者均有突出疗效和生存获益,独立影像学评估的 ORR 达到50%,DCR 达到 76.6%。乐普生物MRG002有明显竞争优势,临床研究的初步数据显示,没有患者报告通常由已上市或临床研究中具有相同靶向的其他ADC引起的间质性肺炎及眼部事件严重不良事件。在中国Ia期剂量递增阶段中,MRG002在疗效可评估的乳腺癌患者中的ORR为50.0%及DCR为81.3%,在经大量既往治疗的罹患HER2阳性乳腺癌、唾液腺癌、结直肠癌及胃癌的疗效可评估患者中的ORR为42.9%及DCR为81.0%。

Trop2:在多种实体肿瘤中高表达,第二热门靶点,国内有11家药企布局。云顶新耀(Immunomedics)、君实生物(多禧生物)、科伦药业为第一梯队。传统药企石药集团、复星医药、豪森药业紧随其后。

Claudin 18.2:晚期胃及胰腺恶性肿瘤的高度选择性标记基因,新兴靶点,国内有5家药企布局。乐普生物与康诺亚合作开发的CMG901是全球获IND批准的首款CLDN18.2靶向ADC,具有可快速内化至肿瘤细胞内的强大能力,以及有效的肿瘤细胞杀伤活性。

TF:新兴靶点,止血所必需的跨膜糖蛋白,由肿瘤细胞异常表达,参与多种病理过程。乐普生物的MRG004A是目前国内首个和唯一TF靶向ADC,今年2月获得FDA批准IND, 8月5日获得NMPA临床试验申请默示许可。MRG004A在临床前研究中于胰腺癌、卵巢癌及TNBC动物模型方面表现出更好的血液循环稳定性及更高的疗效。

EGFR:超级靶点,在多种实体瘤中高表达,如头颈癌、鼻咽癌和非小细胞肺癌,ADC药物具有庞大的市场潜力。乐普生物MRG003是目前国内处于临床研究阶段的首创和唯一靶向EGFR的ADC产品,涵盖多个大适应症,正在开展针对复发性或转移性晚期HNSCC、晚期NSCLC、BTC及NPC的2期临床试验,准备在美国启动复发性或转移性晚期HNSCC临床研究。


乐普生物ADC管线


03 领军企业

荣昌生物:10年前开始布局ADC产品研发。今年7月14日,荣昌生物维迪西妥单抗(RC48)新适应症上市申请获NMPA 受理,预计用于治疗 HER2 过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌。cMET靶向ADC RC108和间皮素靶向ADC RC88均已获批进入1期临床。CLDN18.2靶向ADC RC118已经开展临床前研究。

乐普生物:拥有完全一体化的自主ADC技术平台,涵盖研究、开发和制造全过程。5个ADC产品进入临床阶段,以差异化靶点为主,其中自主研发有4个,中美双报也有4个,目前国内唯一有3个。MRG001是目前临床进度领先的CD20靶向ADC产品,具有同类首创潜力,治疗复发或难治的非霍奇金淋巴瘤受试者的1期剂量递增临床研究正在进行中,有潜力成为中国和美国血液瘤市场的重要产品。MRG003商业价值巨大,靶向EGFR的ADC尚无产品上市,仅有Rakuten、乐普生物和Sutro/默克在研,肺癌EGFR靶点的小分子药物奥希替尼2020年全球销售额43.3亿美元。全球市场尚无已上市的TF靶向ADC产品, MRG004A商业前景看好。CMG901正在国内推进针对晚期实体瘤(包括胃癌及胰腺癌)的1期临床试验患者入组,同时在美国进行针对晚期不可切除或转移性G/GEJ癌患者的多中心、开放性、1期临床试验。PD-1产品HX008黑色素瘤适应症上市申请7月5日已获国家药监局正式承办受理,MSI-H/dMMR实体瘤适应症今年内也将提交上市申请,并正在探索PD-1与ADC联用的新玩法,观察到抑制肿瘤生长的显著的协同效应,计划今年内就晚期HNSCC提交联合疗法的IND。

恒瑞医药:4个ADC产品进入临床阶段,2个ADC产品提交IND,共有5 款为自主研发。SHR-A1403为靶向cMET ADC产品,国内首个进入临床阶段。SHR-A1904是自主研发的靶向肿瘤特异性抗原的ADC,全球尚未有同类药物获批上市。申请多款 ADC 专利,涉及 ADC 技术和 HER2、EGFR、cMET、B7-H3、HER3 多个靶点。

科伦药业:2个ADC产品进入临床,均为中美双报,储备11个临床前ADC产品,Claudin18.2-ADC预计今年将进入临床阶段。A166(HER2-ADC)开展治疗HER2 阳性乳腺癌关键 II 期临床试验,血液毒性和间质性肺炎发生率很低,有差异性优势。SKB264(TROP2-ADC)获得一期临床数据,具有me-better潜力,力争成为首个国产上市的TROP2 ADC。

 

这是一次弯道超车的机会,乐普生物布局的4个ADC靶点,全球尚未有同类药物获批上市。

在PD-1、CAR-T之后,国内创新药企再次围攻光明顶,这一次是ADC产品,呈现多样化的良性竞争格局,并未出现普遍的靶点扎堆现象。

ADC作为人为组合药物,具有多种搭配变化,加上技术持续迭代,可望避免内卷化,探索出一条差异化创新之路。

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关键词:
乐普生物,ADC,靶点,药企,管线布局

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