CAR-T疗法迎来收获期，如何突破安全性瓶颈？

近日，药明巨诺瑞基奥仑赛注射液（relma-cel）的上市申请进入“待审批”状态，有望获批成为国内第二款CAR-T产品。此前，复星凯特的CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液已率先于2021年6月获批上市。

CAR-T细胞疗法作为一种全新的癌症治疗手段，备受市场关注。自2017年以来，全球已有5款CAR-T细胞疗法获批上市。然而随着CAR-T疗法进一步应用，安全性问题日益凸显。

CAR-T技术迭代发展，但仍存在安全性问题

早在40年前，科学家就了解到T细胞在抗癌中发挥着重要作用，这种细胞能够识别并清除肿瘤细胞，但单靠患者体内的少量T细胞无法成功围剿数量众多的肿瘤细胞。随后，基础科学不断更新，围绕T细胞的肿瘤免疫治疗也一步步成为现实。目前，CAR技术已经过多代发展（图1）。

图1. 传统 CD8+ T细胞和CD8+ CAR-T细胞在杀伤肿瘤细胞和CAR结构演变方面的差异示意图。

然而，已批准的CAR-T疗法毒副作用也逐渐显现。当经过基因工程改造的CAR-T细胞重新输回患者体内时，除了发挥抗肿瘤作用，还可能会导致细胞因子释放综合征，也叫做细胞因子风暴，严重威胁患者的生命。

为了提高CAR-T疗法的安全性，目前一个解决方案是为CAR-T细胞设计一个快速且可逆的“关闭”或“开启”安全开关。经过优化的CAR-T细胞可能具有更好的疗效以及更少的副作用。

近日，南方医科大学程魁教授团队在 Journal of Medicinal Chemistry 期刊发表了题为：Optimization of CAR-T Cell-Based Therapies Using Small-Molecule-Based Safety Switches的文章总结了当前主要研究的一些基于小分子的CAR-T细胞新型安全开关。

小分子安全开关：降低CAR-T细胞疗法相关的毒性

某些小分子化合物有望赋予CAR-T细胞功能灵活性，使其在“开”和“关”状态之间切换。此外，它们还可以使用药物定向转运技术选择性地递送至靶组织，这将有助于进一步缓解毒性问题。

目前报道的用于CAR-T开关设计的小分子化合物主要有FITC、叶酸、rimiducid、雷帕霉素、蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 化合物和达沙替尼等。（图2）。

图2. 小分子化合物应用于安全开关的不同机制的示意图