CAR-T疗法迎来收获期，如何突破安全性瓶颈？
CAR-T细胞疗法作为一种全新的癌症治疗手段，备受市场关注。
来源 | 药智网
近日，药明巨诺瑞基奥仑赛注射液（relma-cel）的上市申请进入“待审批”状态，有望获批成为国内第二款CAR-T产品。此前，复星凯特的CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液已率先于2021年6月获批上市。
CAR-T细胞疗法作为一种全新的癌症治疗手段，备受市场关注。自2017年以来，全球已有5款CAR-T细胞疗法获批上市。然而随着CAR-T疗法进一步应用，安全性问题日益凸显。
CAR-T技术迭代发展，但仍存在安全性问题
早在40年前，科学家就了解到T细胞在抗癌中发挥着重要作用，这种细胞能够识别并清除肿瘤细胞，但单靠患者体内的少量T细胞无法成功围剿数量众多的肿瘤细胞。随后，基础科学不断更新，围绕T细胞的肿瘤免疫治疗也一步步成为现实。目前，CAR技术已经过多代发展（图1）。
图1. 传统 CD8+ T细胞和CD8+ CAR-T细胞在杀伤肿瘤细胞和CAR结构演变方面的差异示意图。
然而，已批准的CAR-T疗法毒副作用也逐渐显现。当经过基因工程改造的CAR-T细胞重新输回患者体内时，除了发挥抗肿瘤作用，还可能会导致细胞因子释放综合征，也叫做细胞因子风暴，严重威胁患者的生命。
为了提高CAR-T疗法的安全性，目前一个解决方案是为CAR-T细胞设计一个快速且可逆的“关闭”或“开启”安全开关。经过优化的CAR-T细胞可能具有更好的疗效以及更少的副作用。
近日，南方医科大学程魁教授团队在 Journal of Medicinal Chemistry 期刊发表了题为：Optimization of CAR-T Cell-Based Therapies Using Small-Molecule-Based Safety Switches的文章总结了当前主要研究的一些基于小分子的CAR-T细胞新型安全开关。
小分子安全开关：降低CAR-T细胞疗法相关的毒性
某些小分子化合物有望赋予CAR-T细胞功能灵活性，使其在“开”和“关”状态之间切换。此外，它们还可以使用药物定向转运技术选择性地递送至靶组织，这将有助于进一步缓解毒性问题。
目前报道的用于CAR-T开关设计的小分子化合物主要有FITC、叶酸、rimiducid、雷帕霉素、蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 化合物和达沙替尼等。（图2）。
图2. 小分子化合物应用于安全开关的不同机制的示意图
基于FITC/叶酸的安全开关介导的拟免疫突触的组装
这是一种双功能/双特异性安全开关，包含两个关键模块：一个具有与TAA特异性识别和结合的能力，另一个具有与CAR重新编程的抗原识别域结合的能力。这种安全开关以时间或剂量依赖性方式充当CAR-T细胞和肿瘤细胞之间的拟免疫突触，将CAR-T细胞转变为“开启”状态。只有在给予小分子安全开关后，才能形成拟免疫突触，触发CAR-T细胞消灭靶癌细胞。FITC和叶酸常用于设计此类安全开关（图3）。
图 3. 基于FITC/叶酸的安全开关示意图
利用雷帕霉素诱导FKBP12和FRB结合域的组装来控制CAR-T细胞的激活
CAR-T细胞具有细胞外抗原识别域和细胞内信号域。设计基于小分子开关的另一种策略是在小分子药物存在的情况下拆分这两种结构并重新连接它们。
当CAR 结构包含编码自杀基因的融合蛋白时，Rimiducid（AP1903）和更昔洛韦等CID可以诱导CAR-T细胞凋亡。使用Rimiducid和诱导型caspase-9组成安全开关，可以通过小分子诱导的细胞凋亡迅速终止CAR-T细胞的治疗活性（图5）。
图5. iCas9系统诱导CAR-T细胞凋亡示意图。
PROTAC技术控制CAR的裂解和降解
当CAR识别并结合靶肿瘤细胞表面相关肿瘤抗原，CAR-T细胞即保持激活状态。因此，可设计一种安全开关，通过精确控制CAR的降解来远程和可逆地调节CAR的表面呈现，以调节CAR-T细胞抗癌活性，并降低潜在毒性。
达沙替尼直接阻止CAR-T细胞激活
现有药物也可作为药理安全开关，暂时灭活CAR-T细胞以控制其毒性。并且，停用安全开关药物后，抗肿瘤作用可恢复。
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