肺癌丨精准医疗，非小细胞肺癌脑转移问题

2021-08-12 15:17

肺癌脑转移患者常伴有颅内压升高导致的头痛、恶心、呕吐等症状，颅内高压的患者属于肿瘤急症。

根据《WHO丨全球癌症负担数据（2020）》显示，我国肺癌的发病率已经达到了81.55万，约占所有癌症患者中的17.9%。在这个冰冷的数字背后，也许你并不知道，约60%的肺癌患者一经确诊就已属晚期，不经意间，癌细胞早已全身转移。更不幸的是，超过10%患者在确诊肺癌时存在脑转移，而基因突变患者更高。即使初诊时没有脑转移，约有30%的晚期患者在病程中也会发生脑转移。这一事实对于肺癌患者来说更是雪上加霜。

碰上脑转移这个“倒霉鬼”，无论是患者还是医生都不愿见到的。脑转移恼人的并发症，无论哪一个，都是患者不可承受之痛。而对医生而言，脑转移更是一块“烫手的山芋”，一旦患者出现脑转移，就意味着其预后可能会极为糟糕，因此，脑转移的预防和治疗就成为肺癌全程管理中极其重要的一环。

基本情况

流行病学

脑转移分为脑实质转移和脑膜转移。实质转移最常见部位为大脑半球，随后依次为小脑、脑干。脑膜转移少见，预后更差。肺癌脑转移发生率较其他恶性肿瘤高，约20-65%的患者会在病程中出现。SEER数据称，非转移性腺癌、鳞癌、大细胞癌脑转移发生风险分别为11%、6%、12%。小细胞肺癌首诊时发病率即为10%，存活2年以上患者发生率达60-80%。

临床表现

颅内压增高
主要为头痛、呕吐、视神经乳头水肿三大主征；还可出现复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍、二便失禁、脉搏徐缓、血压增高等。
局灶性症状

1. 精神症状（性情改变、反应迟钝、痴呆等）常见于额叶转移；癫痫多见于额叶，其次为颞叶、顶叶；感觉障碍多见于顶叶肿瘤；运动障碍表现为肿瘤对侧肢体肌力减弱或完全瘫痪；失语症多见于优势大脑半球语言中枢转移瘤；视野损害多见于枕叶、顶叶、额叶深部。

2. 丘脑转移可产生丘脑综合征（对侧感觉缺失和/或刺激症状、对侧不自主运动）。

3. 小脑半球肿瘤易出现爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧跌倒；小脑蚓部肿瘤易引发步态不稳、行走困难、站立后向后倾倒；肿瘤阻塞第四脑室早期可出现积水、颅内压增高。

4. 脑干转移出现交叉性瘫痪（病灶侧脑神经周围型瘫痪、对侧肢体中枢性瘫痪伴感觉障碍），根据受损脑神经可定位转移瘤位置：第Ⅲ对位于中脑；Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ对位于脑桥；Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ对位于延髓。

辅助检查

1. MRI：首选，平扫可见T1中低、T2中高信号，周围水肿。增强扫描可见明显强化。2. CT：多为等密度、低密度，少数高密度；典型病灶强化明显，周围水肿。

3. PET/CT：肿瘤组织呈高摄取，有助于寻找原发灶。但是小的脑转移灶摄取不明显。

4. 腰穿、脑脊液：常规、生化、细胞病理等检查有助于明确诊断。尤其脑膜转移患者可出现脑脊液压力增高、蛋白含量增高。

5. 肿瘤标志物：包括CEA、CYFRA21-1、SCC、ProGRP、NSE、CK-BB、CgA等。

6. 基因检测：检测标本可为“脑脊液中肿瘤细胞和/无细胞脑脊液上清”。

放疗-不可或缺

尽管TKI取得了可观的疗效，但超过60%的患者会在1年内出现颅内进展。而放疗联合TKI无疑可降低颅内进展风险。据文献报道，放疗联合TKI脑内反应率（iRR）达到52.6%-87.8%，中位iPFS 为6.6-18月，中位OS为12.9-26个月。

提高颅内控制率能否转化为生存获益？

Magnuson等对比TKI与全脑放疗（WBRT）或立体定向放射外科(SRS)的疗效。通过对6个中心351例EGFR敏感突变的肺腺癌脑转移患者，发现先脑部放疗（1-3个转移灶采用SRS，多转移灶采用WBRT）较延迟脑放疗组（先TKI，待脑转移瘤进展再采用WBRT或SRS）显著延长生存，先SRS组、先WBRT组和先TKI组的OS分别46月，30月和25月。尽早SRS组生存获益明显。虽然，目前脑放疗与TKI联合治疗的前瞻性研究还在进行中。综合已发表的文献，绝大多数研究是联合治疗提高了颅内控制，可能延长患者生存。

哪些患者可从脑放疗中获益？

临床上，需考虑患者身体状态，既往治疗，有无症状，转移数目，颅外病灶是否控制等因素，决定综合治疗方案，即采用分类治疗。因为EGFR突变的脑转移NSCLC生存时间较长，而放疗可能导致的远期神经认知毒性，影响患者生活质量；选择潜在获益人群，给予最为合适的放疗，是当前研究工作的热点。

上海肺科医院周彩存团队新发表的研究发现，对于寡转移（转移病灶不超过5个）的EGFR突变、伴脑转移的晚期NSCLC患者，在口服TKI基础上积极处理脑转移灶（包括WBRT，SRS，手术等）较仅口服TKI者中位生存显著延长（38.2个月比29.2个月）。

Magnuson等的研究结论是先行全脑放疗或SRS可显著提高生存。在这个研究中，约76%的患者脑为唯一转移器官。这个比例远高于同类研究，很有可能是该研究能得出显著性差异的一个原因。我们也分析了浙江省肿瘤医院的数据，收集颅外病灶控制超过6个月的L858R及19del突变、伴脑转移的晚期NSCLC患者。共筛选67例，先放疗组（SRS或WBRT或SRS+WBRT）41例，先TKI组26例。结果发现，先放疗组中位生存31.4月，高于先TKI组19.4个月。所以，早放疗的潜在获益人群，可能是无颅外转移或颅外病灶经TKI治疗后控制效果好的人群。

尽管这类研究还在进行中，但综合目前已发表的文献来看，对颅外转移灶少或颅外病灶得到有效控制的患者，是脑治疗的潜在获益人群。

全脑放疗(WBRT)

WBRT目前仍是脑转移的标准治疗方案之一，可快速缓解患者的神经症状，延长患者生存期。可用于多发脑转移的治疗或术后、立体定向放射外科（SRS）后的辅助治疗。WBRT用于多发脑转移患者的治疗，相对于最佳支持治疗能更好地提高患者的生活质量和延长生存期。国外学者在基于回顾性研究的基础上，对递归分区分析1级患者以及预后评估量表评分小于1.5分、递归分区分析2级的非高龄患者均推荐给予WBRT。

SRS

随着诊疗水平的提高，脑转移患者生存期的延长，WBRT 患者的神经认知损害越来越受到重视，SRS 在保护正常脑组织方面较WBRT具有明显优势。RTOG9005研究提示曾接受放疗的复发性孤立性脑肿瘤患者肿瘤体积越大，再次行SRS治疗的单次最大耐受剂量越低，出现严重的中枢神经系统毒性的概率就越大（最大直径小于20、20-30、30-40mm的肿瘤最大耐受剂量分别为24、18、15Gy）。SRS治疗脑转移瘤重要的预后影响因素之一是肿瘤总体积，而与肿瘤数目关系不大。日本的一项前瞻性研究表明，接受SRS的脑转移瘤患者中，2-4个脑转移灶组与5-10个脑转移灶组患者的中位生存期无明显差异。此外，SRS的神经毒性等不良反应与剂量密切相关。有研究表明，总剂量不超过35Gy时相对安全，而剂量达40Gy时神经毒性的风险明显升高。

立体定向放疗(SRT)

SRT不同于SRS的单次大剂量照射，而是对肿瘤灶的分次照射，可减轻放射性脑损伤，适于病灶稍大（3.0-5.0cm）的脑转移瘤。SRT将射线集中于瘤体，降低对正常组织的神经毒性，但其对原发灶外肿瘤的控制率较WBRT欠佳。HABETS等将SRT后发生远距离脑损伤（DBF）的危险因素总结如下：（1）颅内癌灶大于1个，差异有统计学意义（P = 0.041）；（2）颅外病灶未控制，差异有统计学意义（P = 0.050）；（3）原发肿瘤确诊时间与发生脑转移的时间间隔小于60个月，差异有统计学意义（P=0.024）；（4）颅内转移灶总体积大于6cm3，差异有统计学意义（P = 0.049）。每一项标准评1分，总分为0-1分患者中位生存期较长，DBF发生率较低，优选SRT治疗；总分为4分患者DBF发生率高达76.9%，建议选择WBRT；总分为2-3分患者可给予SRT联合WBRT。而SRT对神经功能及生活质量有无影响目前尚缺乏大样本证据的支持，国外一些小样本观察发现SRT后患者数月内会出现一定程度的脑功能受损及认知功能障碍。

SRS联合WBRT

WBRT常作为术后或SRS后的辅助性治疗或挽救性治疗。对SRS或手术治疗后是否需行WBRT目前尚存在争议，大量研究表明，SRS或术后辅助行WBRT可降低患者局部复发率及颅内肿瘤新发率，有利于肿瘤的局部控制，但患者生存期无明显改善，且放疗引起的神经毒性反应不容忽视。有研究表明，对颅内转移灶小于或等于3个的患者给予SRS/手术联合WBRT后2年颅内复发率为20.0%，而单纯给予SRS或手术治疗的复发率为80.0%。考虑到WBRT易导致神经系统的远期毒性，对SRS或术后是否行WBRT应根据患者个体情况，权衡利弊后决定。对瘤体小于3 cm且有神经毒性反应高危因素者可暂行给予观察，对年轻且无复发高危因素者也可暂不行WBRT，当瘤体大于3cm或有较高复发风险时应将WBRT纳入治疗方案。

化学治疗

由于血脑屏障的存在，颅内病灶化疗反应率低，化疗的疗效常不理想。目前，用于临床的化疗药物主要为培美曲塞、替莫唑胺等。

培美曲塞

GFPC07-01研究：纳入初治NSCLC脑转移患者，应用标准剂量的顺铂联合培美曲塞方案化疗6个周期，化疗结束或者脑转移进展时进行WBRT，脑转移病灶的有效率（overall response rate, ORR）为41.9%，颅外病灶的ORR为34.9%，中位OS为7.4个月。

替莫唑胺

替莫唑胺易于通过血脑屏障，造成DNA损伤并杀死肿瘤细胞。

替莫唑胺单药

一项II期研究[2]：纳入30名既往接受过WBRT或全身化疗的NSCLC脑转移患者，接受替莫唑胺（150mg/m2 d1-5 q4w，如果没有观察到3/4级血液毒性，增加至200mg）。ORR为10%，其中2名完全缓解，疾病稳定为10%。

替莫唑胺联合WBRT

GLOT-GFPC研究（II期）[3]：50例非小细胞肺癌脑转移患者，接受替莫唑胺（200mg/m2 d1-5 q4w）+顺铂（75mg/m2 d1），最多6周期，然后序贯WBRT。ORR为16%，PFS为2.3个月，OS为5个月。

一项II期研究 [4] ： 27名乳腺癌和非小细胞肺癌脑转移患者，接受WBRT（30Gy）同步替莫唑胺（75mg/m2 d1-10）；随后给予替莫唑胺（75mg/m2 d1-21 q4w），最多12个周期。ORR为48.1%，PFS为6个月，OS为8.8个月。

抗血管治疗

一项纳入17项研究的回顾性探索性分析显示 [5] ，脑转移肿瘤患者（包括乳腺癌、NSCLC、肾癌、结直肠癌）接受贝伐珠单抗治疗后的颅内出血发病率为0.8%-3.3%，且与对照组无显著差异，这表明贝伐珠单抗并未增加脑转移患者的颅内出血风险。

另一项 针对伴脑转移NSCLC患者的系统文献综述也发现 [6] ，未治或经治的NSCLC脑转移患者接受贝伐珠单抗等抗VEGF靶向药物治疗后，颅内出血风险未显著增加。

BRAIN研究 [7] ：一项前瞻性非对照II期临床试验，在91例无症状脑转移非鳞NSCLC患者中分析了贝伐珠单抗治疗的效果及安全性。67例患者接受贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇一线治疗。结果显示，贝伐珠单抗方案一线治疗患者的中位PFS为6.7个月（95%CI:5.7-7.1），中位OS为16.0个月，ORR为62.7%。一线治疗相关不良反应均可控。

免疫治疗

因绝大多数肺癌免疫治疗的前瞻性临床研究均排除了脑转移患者，目前PD-1和PD-L1单抗治疗肺癌脑转移的研究多为回顾性分析，这些研究均显示了疗效。

对症治疗

肺癌脑转移患者常伴有颅内压升高导致的头痛、恶心、呕吐等症状，颅内高压的患者属于肿瘤急症，首先是积极给予脱水和利尿治疗以降低颅内压，可选择的药物包括甘露醇（20% ）、甘油果糖和呋塞米。糖皮质激素，尤其是地塞米松可减轻脑水肿、改善脑转移患者的生活质量，但不改善预后。

预后

NSCLC脑转移患者的中位OS为7.0个月，在DS-GPA中，0-1分、1.5-2分、2.5-3分和3.5-4分NSCLC患者的中位OS分别为3.02、5.49、9.43和14.78个月。

参考文献

[1]中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(3):269-281.

[2]Giorgio CG, Giuffrida D, Pappalardo A, et al. Oral temozolomide in heavily pre-treated brain metastases from non-small cell lung cancer: phase II study. Lung Cancer. 2005 Nov;50(2):247-54. doi: 10.1016/j.lungcan.2005.05.026.

[3]Cortot AB, Gerinière L, Robinet G, et al. Phase II trial of temozolomide and cisplatin followed by whole brain radiotherapy in non-small-cell lung cancer patients with brain metastases: a GLOT-GFPC study. Ann Oncol. 2006 Sep;17(9):1412-7. doi: 10.1093/annonc/mdl146.

[4]Addeo R, De Rosa C, Faiola V,et al. Phase 2 trial of temozolomide using protracted low-dose and whole-brain radiotherapy for nonsmall cell lung cancer and breast cancer patients with brain metastases. Cancer. 2008 Nov 1;113(9):2524-31. doi: 10.1002/cncr.23859.

[5]Besse B, Lasserre SF,Compton P, et al. Bevacizumab safety in patients with central nervous systemmetastases. Clin Cancer Res. 2010 Jan 1;16(1):269-78. doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-2439.

[6]Sandler A, Hirsh V, ReckM, et al. An evidence-based review of the incidence of CNS bleeding with anti-VEGFtherapy in non-small cell lung cancer patients with brain metastases. LungCancer. 2012 Oct;78(1):1-7. doi: 10.1016/j.lungcan.2012.07.004.

[7]Besse B, Le Moulec S,Mazières J, et al. Bevacizumab in Patients with Nonsquamous Non-Small Cell LungCancer and Asymptomatic, Untreated Brain Metastases (BRAIN): A Nonrandomized,Phase II Study. Clin Cancer Res. 2015 Apr 15;21(8):1896-903. doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-2082.

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