静脉注射对乙酰氨基酚与安慰剂联合异丙酚或右旋美托咪定对老年患者心脏手术后谵妄的影响

   目的：心脏手术后谵妄很常见，可能受镇痛药和镇静剂选择的影响。评价术后静脉注射对乙酰氨基酚与安慰剂联合静脉注射异丙酚与右旋美托咪定对老年心脏手术患者术后谵妄的影响。

方法：研究对象为120名60岁以上、在美国中心接受体外循环冠状动脉旁路移植术（CABG）手术或联合CABG/瓣膜手术的患者。研究日期为2015年9月至2019年4月。患者被随机分为4组，术后每6小时静脉注射对乙酰氨基酚或安慰剂进行镇痛，持续48小时；同时右旋美托咪定或异丙酚进行术后镇静，从胸腔闭合开始持续6小时（对乙酰氨基酚和右旋美托咪定：n=29；安慰剂和右旋美托咪定：n=30；对乙酰氨基酚和异丙酚：n=31；安慰剂和异丙酚：n=30）。主要结果是通过意识模糊评估法确定术后院内谵妄的发生率，次要结果包括谵妄持续时间、认知能力下降、前48小时内的爆发痛、ICU和住院时间。

结果：121名患者随机分组（中位69岁；19名女性[15.8%]），120名完成了试验。静脉注射对乙酰氨基酚的患者术后谵妄显著降低（10% vs 28%安慰剂; 区间, −18%[95%CI, −32%至−5%]; P=0.01；HR, 2.8 [95%CI, 1.1-7.8]）。右旋美托咪定和异丙酚组的患者术后谵妄发生无显著差异（17% vs 21%; 区间, −4%[95%CI, −18%至10%]; P=0.54; HR, 0.8[95%CI,0.4-1.9]）。3个次要结果中，对乙酰氨基酚组与安慰剂组有显著差异：谵妄持续时间（中位数，1vs 2天；区间，−1[95%CI, -2至0]），ICU住院时间（中位数, 29.5 vs 46.7小时; 区间, −16.7[95%CI, −20.3至−0.8]）和爆发痛（中位数, 10082.5vs12609.0μg吗啡当量; 区间, −2530[95%CI, −5094至−26]; P=0.03）。安慰剂-右旋美托咪定组和对乙酰氨基酚-异丙酚组各有14名患者（46%和45%）出现低血压，对乙酰氨基酚-右美托咪定组和安慰剂-异丙酚组各有7名患者（24%和23%）出现低血压。

结论：在心脏手术的老年患者中，与安慰剂相比，术后静脉注射对乙酰氨基酚，联合静脉注射异丙酚或右旋美托咪定，显著降低了院内谵妄的发生率。 

50%的心脏手术患者会出现术后谵妄，其特征为急性发作、注意力不集中、思维混乱或意识水平改变，可导致重症监护病房（ICU）住院时间延长，死亡率上升和长期认知能力下降。与谵妄相关的危险因素包括术前存在的认知功能障碍、术后疼痛、阿片类药物和镇静剂的使用以及手术应激等。胸骨切开术、胸腔导管吻合术和腿部切口部位未经治疗的疼痛可诱发谵妄，但阿片类药物也可能增加这种风险。围手术期镇静和阿片类镇痛方案是谵妄的潜在危险因素，可通过适当的干预加以解决。

非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚是常用的辅助镇痛药，由于心脏手术后出血和肾损伤的风险，避免使用非甾体抗炎药，而对乙酰氨基酚可以使用。由于生物利用度的变异性，静脉注射（IV）对乙酰氨基酚可能比口服或直肠给药更有利静脉注射对乙酰氨基酚已被证明可减少炎症，并可能赋予中枢镇痛特性，减少阿片类药物的使用和消耗。目前尚未有静脉注射对乙酰氨基酚在谵妄预防方面的研究。右旋美托咪定是一种选择性α2受体激动剂，可能具有保留阿片类药物的抗炎作用；然而，评估右旋美托咪定预防心脏手术后谵妄的研究结果尚无定论。本研究旨在研究静脉注射对乙酰氨基酚联合静脉注射右旋美托咪定或异丙酚对术后谵妄发生率的影响，假设术后48小时静脉注射对乙酰氨基酚作为辅助止痛剂、右旋美托咪定作为镇静剂可降低心脏手术后院内谵妄的发生率。 

研究结果： 

 

图1：共有140名患者提供了知情同意书，并接受了治疗，其中121人被随机分组，120人接受研究干预，随后进行分析（图1）。排除标准：有药物或酒精使用活跃史（96/268[36%]）、血清肌酐高于2 mg/dL（58/268[22%]）、术前左室射血分数低于30%（50/268[19%]）、肝功能不全（28/268[10%]）、缺乏英语能力（22/268[8%]），先前存在的认知障碍（17/268[6%]）、过去3个月内有癫痫发作（9/268[3%]）、紧急手术（7/268[3%]）、对研究药物或程序的过敏（8/268[3%]）、阿尔茨海默病（3/268[1%]）、使用认知下降预防药物（2/268[0.7%]）、或单独主动脉手术（1/268[0.4%]）。总体来说，大多数登记的参与者是男性（101人）/白人（111/120[93%]），平均年龄为69岁（IQR，63-76岁）。单独冠状动脉旁路移植术是最常见的心脏手术（79/120[66%]），其次是冠状动脉旁路移植术伴主动脉瓣置换术（32/120[27%]）。

 

 表1：4组之间的基线功能状态相似，大多数参与者独立生活，高中以上学历（分别为110/120和113/120）。

 

表2：与安慰剂组相比，服用对乙酰氨基酚的患者院内谵妄的发生率显著降低（10% vs 28%安慰剂; 区间, −18%[95%CI, −32%至−5%]; P=0.01；HR, 2.8 [95%CI, 1.1-7.8]）。右旋美托咪啶和异丙酚组的患者术后谵妄发生无显著差异（17% vs 21%; 区间, −4%[95%CI, −18%至10%]; P=0.54;HR, 0.8[95%CI, 0.4-1.9]）。 

 

图2：在事后归因的疼痛分析中，疼痛评分随着时间的推移而降低，在接受和未接受对乙酰氨基酚治疗的患者中，无论是最差（P=0.44）还是中位（P=0.21）疼痛评分，均未观察到统计学上的显著差异。

 

图3：在事后归因分析中，对乙酰氨基组与安慰剂组相比，谵妄严重程度（CAM-S）评分无显著差异（中位数分别为9.0分和8.0分；差1.0分；95%CI，−2.0至3.0分；P=0.81）；然而，对乙酰氨基组和安慰剂组的谵妄发作时间显著不同（危险比，2.8；95%CI，1.1-7.8）。在对4组的差异进行探索性分析中，院内谵妄的发生率在统计学上没有显著差异（P=0.07）。 

讨论：在这项随机试验中，静脉注射对乙酰氨基酚与安慰剂相比，患者术后48小时院内谵妄发生率降低；另外，对乙酰氨基酚组患者的谵妄持续时间、ICU住院时间降低，术后即刻阿片类药物和/或阿片类药物等效物的使用较低。在镇静分析中，虽然与异丙酚组相比，右旋美托咪定组阿片类药物的使用明显减少，但谵妄或住院时间无统计学差异。这项研究首次表明，在接受心脏手术的患者中，静脉注射对乙酰氨基酚可显著降低谵妄的发生。静脉注射对乙酰氨基酚可能比口服对乙酰氨基酚具有更好的镇痛效果，并且对阿片类药物的消耗有不同的影响。阿片类药物消耗量的减少可以部分解释研究中出现的谵妄发病率降低的机制。静脉注射对乙酰氨基酚的患者ICU住院时间缩短，与多项荟萃分析结果相似，谵妄危重患者的ICU平均住院时间比无谵妄的患者长1天。此外，增加吸气肺活量和更好的镇痛可缩短ICU住院时间、增加患者的满意度。右旋美托咪定可减少肥胖患者的阿片类药物使用量，但其在减少心脏手术后的谵妄方面仍存在争议。本项研究观察到使用右旋美托咪定术后48小时阿片类药物消耗量减少，但在谵妄发生率、严重程度或持续时间方面未观察到有统计学意义的趋势。此外，右旋美托咪定和对乙酰氨基酚在降低谵妄发生率方面没有相互作用。为了阐明右旋美托咪定对谵妄和认知方面的影响，还需要进行更大规模的研究。 

（韩晓丹 编译；李懿 审校）