打破肿瘤的“保护伞”，将耐药和转移一网打尽

乳腺癌发病率已经超过肺癌，成为全球第一。乳腺癌中最常见的类型是激素受体阳性的乳腺癌，占所有乳腺癌病例的75%左右。

内分泌治疗在这类乳腺癌患者中早期治疗效果显著，且服用便捷，不良反应小，占有重要的地位。但是，还是会有转移和复发情况，尤其是使用氟维司群的患者，且一旦出现转移后，预后很差。

因此，耐药问题是目前激素受体阳性乳腺癌治疗难点，也是这类乳腺癌患者治疗效果差、出现复发和转移的主要原因之一。然而，最近一个新药的出现让我们看到彻底打败激素受体阳性乳腺癌的希望！

半分钟读全文

• 激素受体阳性乳腺癌在内分泌治疗后期出现耐药，与雌激素受体α基因突变有关，也与激活的预期未折叠蛋白反应 (a-UPR)有关。

• 新发现的小分子化合物ErSO，具有选择性乳腺癌细胞杀伤作用，且只对雌激素受体（ERα）阳性的乳腺癌有效。

• ErSO对初治和内分泌治疗耐药的ERα阳性乳腺癌均有效。

• ErSO对原位和转移的ERα阳性乳腺癌均有效，包括脑转移的乳腺癌。

这篇研究发表在医学顶级杂志《SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE》上[1]，研究中的小分子药物在乳腺癌治疗效果中表现非常优秀！

1，普遍耐药的根本原因

众所周知，激素受体阳性的乳腺癌大都与雌激素水平高有关。这类乳腺癌患者对内分泌治疗比较敏感，主要手段是降低体内的雌激素水平（芳香化酶抑制剂、他莫昔芬等）、降低雌激素受体水平（氟维司群）、阻碍雌激素与受体结合（选择性雌激素受体调节剂等），详细内容点击蓝字即可复习。但从临床治疗效果看，内分泌治疗存在普遍耐药情况、免疫治疗效果也不好，且无替代治疗方法。

耐药机制倾向于雌激素受体α基因突变[2]，即突变后的受体巧妙躲避了本应作用于雌激素受体的药物，从而不能阻止雌激素对乳腺等组织的刺激和伤害。

此外，研究还发现，雌激素受体激活的预期未折叠蛋白反应 (a-UPR)是肿瘤细胞的“保护伞”，使肿瘤出现药物抵抗，这也与肿瘤复发有关。

2，把肿瘤“保护伞”改造成杀癌通路

研究人员在寻找可以导致乳腺癌细胞死亡的药物时，发现了一种小分子化合物——ErSO，它能杀死乳腺癌细胞，且只对雌激素受体（ERα）阳性的乳腺癌细胞有效果。这一发现令人振奋。

ErSO杀死乳腺癌细胞的方式并不是与雌激素受体结合发挥作用，而是过度激活a-UPR，并在体外诱导 ERα 阳性乳腺癌细胞系的快速坏死，将肿瘤保护途径转化为有效的抗癌反应[3]。这也就意味着，即使出现了雌激素受体α基因突变，也不影响ErSO的抗癌作用。

• 体外实验表明，ErSO对野生型Erα和基因突变Erα的乳腺癌细胞系均有效；

• ErSO 对他莫昔芬和氟维司群耐药的乳腺癌细胞系均有效。

• 体内实验表明，ErSO治疗可诱导ERα 阳性小鼠肿瘤的消退，而且停止治疗后6个月内，没有一只小鼠出现肿瘤复发；

• 与标准的他莫昔芬和氟维司群治疗相比，口服14天ErSO的小鼠肿瘤明显消退。

• ERα 大量表达的肿瘤细胞系中使用ErSO，6小时内即可观察到癌细胞死亡；而ERα不表达的乳腺癌细胞系对ErSO基本上不敏感。

从左至右分别是：

治疗前、治疗7天、停止治疗后4个月的情况

3，治疗效果比预期更优异

抗转移

研究结果表明，在原位乳腺癌肿瘤的小鼠模型中，口服或腹膜内给予ErSO 治疗14至21天，可诱导肿瘤消退且没有复发。

在已经有肿瘤转移的小鼠中，ErSO治疗还可以有效诱导大多数肺、骨和肝转移的消退。

在乳腺癌细胞脑转移的小鼠中，ErSO 治疗后脑转移几乎完全消退，这是因为ErSO这个小分子可以进入血脑屏障，直接作用于脑部肿瘤组织。

抗耐药

ErSO对已经发生氟维司群耐药的ERα阳性乳腺癌有效。此外，研究发现，在经过ErSO 治疗后未完全消退和重新生长的肿瘤中，用ErSO再治疗仍然敏感。

耐受性

目前，将ErSO用于小鼠、大鼠和狗中均表现为良好的耐受性，即使剂量高于治疗反应所需、ERα表达正常的小鼠组织也几乎没有影响。

ErSO 在人、鼠、犬、大鼠和猴血浆以及模拟胃液中稳定，对子宫组织生长和肾周脂肪没有显着影响。

参考文献

[1]A small-molecule activator of the unfolded protein response eradicates human breast tumors in mice. Sci Transl Med. 2021 Jul 21;13(603):eabf1383.

[2]张海智,林丹霞,曾德.ESR1基因突变与雌激素受体阳性晚期乳腺癌内分泌治疗耐药的关系及治疗策略的研究进展[J].汕头大学医学院学报,2021,34(02):126-128.

[3]Anticipatory UPR Activation: A Protective Pathway and Target in Cancer. Trends Endocrinol Metab. 2016 Oct;27(10):731-741.