CCI创新周讯 | 美敦力 HVAD 退市深度分析，人工心脏发展择善而从

心力衰竭（心衰）是全球范围严重危害生命健康的重大疾病。心衰患者人数众多。根据最近国内的一项大规模心衰流行病学研究^【1】，2012至2015年期间我国年龄35岁及以上人群中约有1.3%罹患心衰，相应人数达1370万人。

终末期心衰的治疗管理手段十分有限。根据AHA和ACCF发布的心衰治疗指南^【2】、AHA发布的机械循环支持使用建议^【3】，进入ACCF/AHA定义的D阶段的终末期心衰的主要治疗方法只有：控制饮水、接受正性肌力药物、心脏移植、机械循环支持（即使用心室辅助系统）。其中，长期持续的正性肌力药物仅作为心脏移植或机械循环辅助之前的过渡手段，或者作为临终关怀手段使用。

尽管近10余年来，心室辅助系统（以下简称VAD）技术发展取得了突破，其在发达国家的临床应用进展迅速，已发展成被普遍接受的终末期心衰的有效治疗手段之一，但是VAD技术开发仍然面临系统的可靠性与耐久性、植入后长期使用过程中可能出现的血液相容性引起的多种并发症（不良事件）等严峻挑战。

美敦力于今年6月3日宣布，全球范围停止销售其心室辅助装置HVAD。其官方宣布的原因是：

1） 越来越多的观察性临床研究表明，与患者可以获得的其他循环辅助装置相比，HVAD导致的神经损伤不良事件——包括脑中风的发生率、死亡率更高；

2） HVAD血泵在因掉电而停转情况下可能无法重新启动，或无法立即重新启动，导致危及生命的严重后果。

对于退市，美敦力肯定也有商业化推广的因素考量。自2017年雅培的HeartMate 3在美国上市后，HVAD的市场份额快速滑落。据Intermacs 2020年报^【4】，在2019年录入该数据库的所有VAD植入量中，全磁悬浮式离心泵HeartMate 3的比例已上升到77.7%，而混合悬浮式离心泵（即HVAD）和轴流泵（即HeartMate II）的使用比例分别降为20.5%、1.8%。

最新一期《胸外科年鉴》中，Dr. Pagani对2017年8月至2019年6月录入Intermacs数据库的共4,448名患者，其中2,012名接受HVAD，2,436名接受HM3进行了分析。这些数据能充分代表真实世界的情况。其中倾向得分匹配的组群包括1400对患者（2800名），分别使用HVAD和HM3。研究方法是评价LVAD安装后1年存活率和风险因素，采用了三种统计学方法，其中包括真实世界研究的前沿方法：“倾向得分匹配（PSM）”和“工具变量分析（IVA）”。

研究的重要结论之一是：两种装置的存活率存在显著差异。

表1：1年期Kaplan-Meier生存率对比

图1：Kaplan-Meier生存率估计，全体组群

图2：Kaplan-Meier生存率估计，倾向得分匹配组群

研究的重要结论之二是：多相风险多变量分析得出，HVAD装置是最大的长期（稳定相）死亡风险因子。

该文分析了愈30项死亡风险因子，发现早期风险与装置类型无关，但是形成鲜明对比的是，长期（稳定相）风险与HVAD装置强烈相关，而且风险比率达到3以上（详见下表），远远高于所有（愈30项）风险因子中的其他风险（其他除了“48小时内实施透析”这一项外，风险比率都低于2）。

表2：依装置类别进行死亡率检验的多变量分析（多相风险多变量模型）

此外，标题为“The Changing Landscape of Devices and Indications”的2019年Intermacs年报^【5】，是又一项数据来源可靠的真实世界研究。研究组群包含了2014年1月至2018年12月期间接受单个LVAD的13,016名患者，其中植入HeartMate II、HVAD、HeartMate 3的数量分别为6,938、4,786、1,292。其中一个重要结论就是生存率对比：

1） HVAD与HeartMate II的患者生存率之间没有显著差异，但是HeartMate 3的生存率显著高于另两个产品；

2）同时，HeartMate 3患者的3年生存率已经达到逼近心脏移植的程度，即当今国际范围接受心脏移植的大规模组群（30,824名）的生存率。

图3：真实世界植入LVAD患者3年生存率对比

第二个重要结论就是严重不良事件的对比。最常见的不良事件包括：消化道出血、中风、感染、右心衰。在这些不良事件中，除了右心衰，HM3在所有不良事件上均显著性地优于HVAD及HeartMate II。

图4：术后一段时间内不出现首次中风的患者比例的对比

可见就中风而言：

1） HM3显著优于HVAD和HeartMate II；

2） HVAD不及HeartMate II；

3）HM3的神经损伤事件在3个月后就增加很缓慢。

而早在2015年8月，FDA就发布了有关植入式LVAD的严重不良事件的通告（Safety Communications），警示市场上LVAD出现的严重不良事件，包括Heart Mate 2的泵内血栓、HVAD导致的中风，以及这两个装置共有的出血并发症。

FDA援引当时刚发表的HVAD的DT临床试验的报告，HVAD患者在2年期间经历一次或多次中风的发生率为28.7%，而对照组HeartMate II患者的该发生率为12.1%。FDA指出，中风可导致永久残疾或死亡。

因此，HVAD主动退市的根本原因是，HeartMate 3出现后，HVAD与之相比，患者生存率显著落后。而中风比例过高是HVAD的致命性缺陷。

就技术类别而言，HeartMate 3属于全磁悬浮类，HVAD属于混合悬浮类。混合悬浮指“部分磁悬浮”与“流体动力悬浮”的结合。下图所示HeartWare公司提供给FDA的资料^【6】明确指出，HVAD采用流体动力止推轴承（hydrodynamic thrust bearing）实现对转子的轴向支承，采用被动磁悬浮轴承（passive magnetic bearing）实现对转子的径向支承。

图5、6：HVAD混合悬浮类技术剖面图

流体动力悬浮是采用两个相互成微小夹角的平面构成轴承副，二者之间可以进入一层血液液膜，当转子的转速达到一定阈值后，液膜中建立起局部高压力区，将液膜两侧的轴承面撑开。根据流体力学原理，为了产生足够的支承刚度，上述液膜的厚度只能很薄。HVAD在实际工作时，轴承间隙最薄处会降到0.02毫米左右。在如此薄的间隙中，血液承受的剪应力远远高出生理值，可导致血球破坏、血小板激活等血液损伤，引起血栓形成，继而脑中风。

图7：流体动力悬浮的工作原理

图8：典型的HVAD泵内沉积物的出现位置，对应流体动力轴承的液膜位置

因此，流体动力悬浮是混合悬浮中的短板。混合悬浮由于存在这个短板，总体的血液相容性较差。

与混合悬浮不同，全磁悬浮完全采用磁场（不借助其他悬浮手段），实现转子在所有方向的稳定支承。通过全磁悬浮可以保证转子四周各处都有较大的悬浮间隙（远远大于液体动力悬浮的液膜厚度），从而大大降低血液受到的剪应力。更重要的是，磁悬浮的支承刚度与悬浮间隙中的血液流动无关，这就允许在进行血泵的流体力学设计时，可以不受悬浮条件制约而自由地优化悬浮间隙中的血液流动，从而降低血液受到的剪应力，并在悬浮间隙两侧 表面处形成充分的流动冲刷，防止血液成分在这些表面沉积而形成血栓。

因此，全磁悬浮技术为血泵的血液相容性取得突破开辟了可能性。

今年6月份美敦力正式宣布停止新的HVAD的植入，同时开启全球召回HVAD，停止一切有关HVAD的销售活动。随后，铺天盖地的报道随之而来，毕竟，让心血管医疗领域的一哥拱手让出心室辅助系统产品线的争夺，可谓是重磅级消息。那么心室辅助装置的前景是否如一哥所面临的困境一样，前途暗淡？在此，针对上述文章，笔者谈一些个人体会。

心力衰竭人群基数庞大，市场前景不可限量。心力衰竭是各种类型心血管疾病发展的转归和最终结局，全球心力衰竭的患者人数越来越多，5年病死率高达50%。根据中国心血管健康与疾病报告2020概要，保守估计2018年我国罹患心力衰竭的人数近900万人。因此，鉴于心力衰竭的具有庞大的患者人群基数，围绕心力衰竭开展相关的诊断、治疗类药品、器械的应用开发，意义不言而喻。

心力衰竭治疗的有效手段有限。谈到治疗心力衰竭的手段，包括药物治疗、机械辅助以及心脏移植。药物治疗的种类更可谓琳琅满目，但是，一旦患者进展到终末期心力衰竭，有效治疗的手段非常有限。药物治疗已经不能缓解改善患者的症状，心脏移植俨然成为目前最有效的手段之一，然而，心脏供体的严重不足使心脏移植手术广泛开展受到了一定的限制，此外，移植后的患者真正完全回归到正常生活状态比较困难，毕竟要服用很多抗免疫排斥药物，定期随访血生化指标，预警抗排斥药物相关的副作用。在心脏移植存在诸多局限性的情况下，左心室辅助装置可以为心力衰竭患者提供短期或长期的血流动力学支持，为心脏移植等待供体争取时间或长期代替自身衰竭心脏工作，对治疗终末期心力衰竭有重要作用。

左心室辅助装置前景美好，但仍有许多问题待完善。左心室辅助系统的并发症包括感染、抗凝相关的出血和血栓问题、右心衰竭、心律失常、溶血等。感染是左心室辅助系统植入术后最常见的并发症，由于经皮驱动导线的持续存在，始终存在细菌聚集和感染的危险，因此对于驱动导线部位必须仔细护理，避免封口处的损伤。抗凝是左心室辅助系统术后另一重要问题，出血的原因包括抗凝过度、获得性vWF缺乏、动静脉畸形的形成等，但是，抗凝不足会导致左心室辅助系统的血栓形成，可以发生在流入插管、泵体、或者流出通路任何一个环节，而且一旦出现血栓形成问题，往往溶栓效果不佳，需要再次手术。许多因为心力衰竭需要行左心室辅助系统支持患者，原先已存在了一定程度的右心功能不全，在使用左心室辅助系统改善了主动脉血流，导致了静脉回流增加，加重了右心室的负担，使得右心衰竭问题更加凸显。此外，目前，最新的左心室辅助系统都是持续性非搏动性血流，临床所观察到长期非搏动性血流相关的主动脉瓣瓣膜问题，动静脉畸形等都与之密切相关。

我国心室辅助装置的研究起步较晚，上世纪90年代后，随着心脏外科的快速发展，心室辅助装置的研究逐步开展起来。近年来国内左心辅助装置主要代表性的研究产品包括阜外心血管病医院研发的阜外II、III型轴流泵（FW-II、III），重庆永仁心医疗器械公司的离心泵（永仁心，EVAHEART），苏州同心医疗器械有限公司自主研发的第三代全磁悬浮离心泵（CH-VAD），天津泰达国际心血管病医院研发的磁液悬浮离心泵（HeartCon），深圳核心医疗研发的CorHeart6。其中，苏州同⼼医疗器械有限公司开发的全磁悬浮技术的⼈⼯⼼脏 CH-VAD与 HVAD 和 HeartMate II 对照研究，得出了 CH-VAD 的致⾎液损伤程度显著性地低于 HVAD、HeartMate II 的结论。天津泰达国际心血管病医院研发的磁液悬浮离心泵（HeartCon）目前也已经完成了总数超过50例的临床入组研究。深圳核心医疗研发的CorHeart6也正在做临床前的准备工作。因此可以看出，HVAD的退市没有阻挡中国左心室辅助装置的蓬勃发展的势头。当然，中国研发左心室辅助装置的势头可喜，同时，我们更应该理性看待这项技术，毕竟这一技术有很多尚未解决的问题，国外心室辅助装置近50年的发展经验和教训更值得我们去深思和借鉴，这样才能有望国产技术实现弯道超车的可能。

本期策划：沈   雳

责任编辑：陈宝麟

本文作者：精   诚

点评专家：陆树洋

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